HIV感染人体需要病毒表面蛋白(HIVEnvelopeGlycoprotein)与靶细胞表面受体CD4及第二受体（主要是CCR5及CXCR4）相互作用[1-3]，进一步实现病毒与宿主细胞的膜融合，进而侵染宿主细胞。研究发现，趋化因子拮抗剂如Maraviroc[4,5]、CCL5[6]等可结合CCR5，从而抑制HIV病毒的侵染。然而其作用的分子机理并不清楚。这次我们邀请到郑祎博士分享了他在这方面的工作。
首先，郑祎博士系统介绍了HIV-1entry依赖CD4和CCR5/CXCR4这一重要现象及其发现，阐述了HIV-1entry的具体过程（图1）。宿主细胞蛋白CD4结合HIV表面蛋白后，诱导其V3loop暴露并结合宿主细胞的另一个膜蛋白(CCR5或CXCR4)，进而导致病毒表面蛋白的构象变化，实现膜融合。这是HIV侵染人体宿主细胞的第一步。
郑祎博士介绍了对CXCR4的结构研究。从对异源共表达的CXCR4vs.vMIP-II（一种病毒趋化因子，相对广谱的受体趋化因子拮抗剂）半胱氨酸突变中，筛选出一对最稳定且能高效形成的二硫键的组合，即CXCR4(DC)/vMIP-II(W5C)。解析了CXCR4/vMIP-II复合物的晶体结构，解释了其相互作用的分子机理[7]。
另外，郑祎博士发现先前一项研究[8]通过phage-display的方法，筛选出的趋化因子拮抗剂CCL5的一种类似物[5P7]CCL5，可与CCR5形成最稳定的复合物。得到了分辨率为2.4?的CCR5/[5P7]CCL5复合物的晶体结构（图2），分子间结合的片段densitymap清晰，准确地展示了CCR5和[5P7]CCL5的相互作用[9]。通过结构比对，发现[5P7]CCL5的结合位点与FDA通过的艾滋病药物Maraviroc的结合位点[5]高度重合，但[5P7]CCL5比Maraviroc占据了更多的CCR5结合位点，使得HIV表面蛋白更加难以进化出能“绕过”拮抗剂而侵染宿主细胞的方式。
因此，基于这个CCR5/5P7-CCL5复合物的晶体结构，可能可以指导设计出效果更加持久的抗HIV药物。
郑祎博士解析了CCR5/[5P7]CCL5复合物的晶体结构，并结合一系列生物物理和结构生物学手段，揭示了[5P7]CCL5的抑制HIV侵染人体宿主细胞的分子机理，为艾滋病的药物设计提供了结构依据，并为进一步理解HIV表面蛋白和宿主细胞相互作用提供了理论准备。
感谢郑祎博士的报告。
参考文献
[1]DengH,LiuR,EllmeierW,ChoeS.Identificationofamajorco-receptorforprimaryisolatesofHIV-1.Nature.Jun20;():.
[2]DragicT,LitwinV,AllawayGP.HIV-1entryintoCD4pluscellsismediatedbythechemokinereceptorCC-CKR-5.Nature.Jun20;():.
[3]TrkolaA,DragicT,ArthosJ,BinleyJM.CD4-dependent,antibody-sensitiveinteractionsbetweenHIV-1anditsco-receptorCCR-5.Nature.Nov14;():.
[4]Lieberman-BlumSS,FungHB,BandresJC.Maraviroc:aCCR5-receptorantagonistforthetreatmentofHIV-1infection.Clinicaltherapeutics.Jul1;30(7):-50.
[5]TanQ,ZhuY,LiJ,ChenZ,HanGW,KufarevaI,LiT,MaL,FenaltiG,LiJ,ZhangW.StructureoftheCCR5chemokinereceptor–HIVentryinhibitormaraviroc北京有治疗白癜风的吗中科白癜风新春喜相迎
