在肿瘤细胞内复制、选择性地感染肿瘤细胞继而杀死肿瘤细胞的溶瘤病毒疗法是目前最有希望的肿瘤免疫治疗方法之一。
溶瘤病毒疗法利用基因工程的手段对溶瘤病毒进行改造，使其失去毒性并保留病毒的复制能力，靶向地递送到肿瘤细胞处，杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的。
目前常用的病毒包括腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒等。
我国是研究溶瘤病毒较早的国家之一，早在年和年，CFDA就批准了两款溶瘤病毒产品上市，分别是赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞（H）。但这两款产品至今还未得到国际认可。
目前只有一款Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒）获得FDA批准，用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。
在我国，众多企业处在临床开发阶段，进展比较快的包括复诺健、亦诺微、天士力创世杰、滨会生物、威溶特、养生堂、锤特生物等进入临床阶段或已获IND受理。
我国部分溶瘤病毒项目临床试验进展情况
我国各公司的溶瘤病毒改造策略
基于疱疹病毒的溶瘤病毒改造：年10月，养生堂获批了一款溶瘤病毒的临床试验申请。该药物是由疱疹病毒改造的，年6月，由万泰生物及其子公司万泰沧海转让而来。
北京奥源和力独立开发了拥有自主知识产权的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX），OrienX对单纯疱疹病毒HSV-1进行了改造，删除致病基因，并插入了编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA片段，使其在肿瘤细胞中特异性复制，从而杀死肿瘤细胞，并通过表达GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应，发挥更大的肿瘤免疫反应。
深圳亦诺微医药科技有限公司自主研发的溶瘤病毒产品T（瘤内注射）是新一代重组疱疹溶瘤病毒。同时携带PD-1抗体和白介素12（IL12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，年5月30日，T（瘤内注射）获美国FDA临床批准，之前该产品在中国（年7月）和澳洲（年9月）启动临床I期，是全球首个在中、美、澳三国同期开展临床试验的溶瘤病毒。
滨会生物核心产品“重组II型单纯疱疹病毒注射制剂（OH2）”年获得国家药品监督管理局颁发的临床批件。该药品由刘滨磊博士负责研发，是在野生型2型单纯疱疹病毒株（herpessimplexvirustype2，HG52）的基础上剔除了免疫抑制基因和毒性基因，并插入hGMCSF的表达序列，插入hGM-CSF基因片段的OH2。目前已开展多项与PD-1/L1的联合疗法试验。
复诺健自主研发的新一代重组单纯疱疹溶瘤病毒VG，基于改构的I型单纯疱疹病毒骨架，创造性的同时携带了四个免疫调控因子。年10月22日正式获得澳洲监管部门OGTR颁发的临床研究许可。
安科生物的ZD55-IL-24由元宋生物转让，目前在IND阶段。ZD55-IL-24是是E1B55KD区域被特异表达框替代的重组人5型腺病毒，在克隆位点上插入抗癌基因IL-24，实现了癌症的靶向基因-病毒治疗策略。
基于痘病毒的溶瘤病毒改造
天士力创世杰T具有完全自主知识产权的治疗用生物制品1类新药，采用了法国生物技术公司Transgene的TG产品的技术，具备靶向溶瘤和靶向化疗的双重作用。T是经改造的牛痘病毒，具有双基因缺失（TK-RR-）并在其感染的癌细胞中表达自杀基因FCU1，从而局部产生5-FU。年4月17日，T在中国获得临床批件，针对适应症为消化道恶性肿瘤。
年，李氏大药厂从Jennrex获得Pexa-vec（JX-）在中国大陆、香港和澳门的独家许可。Pexa-vec是设计阻断胸苷激酶（TK）基因及插入GM-CSF和大肠杆菌β-半乳糖苷酶（Lac-Z）的牛痘病毒，使得Pexa-Vec能选择性地在癌细胞内复制并破坏癌细胞，同时刺激机体抗肿瘤免疫应答。
基于腺病毒的溶瘤病毒改造
三维生物是我国最早研发溶瘤病毒的公司之一，旗下安柯瑞于年7月正式上市销售。安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。用于治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等多种适应症。
赛百诺的今又生是一种经基因工程改造、具有感染活性的重组人p53基因腺病毒颗粒（rAd-p53），由复制缺陷性人类5型腺病毒和正常的p53肿瘤抑制基因两部分组成，复制缺陷性腺病毒颗粒作为载体把p53基因带入肿瘤细胞，p53基因在肿瘤细胞内表达为p53蛋白发挥抑制肿瘤细胞生长、引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织血管再生和旁观者效应等生物学功能。
深圳市天达康基因工程有限公司的溶瘤病毒产品ADK-TK（腺病毒）目前正开展一项针对进展期肝癌肝移植的III期临床实验。该产品已5型重组腺病毒为载体，将胸苷激酶基因（TK）转入肿瘤细胞表达，在更昔洛韦（GCV）参与下，胸苷激酶将单磷酸核苷转化为三磷酸核苷，与肿瘤细胞新生DNA链结合，干扰DNA合成，产生“自杀效应”，从而起到杀伤肿瘤的作用。
贵州百灵的EDS年9月由成都恩多施转让，目前正在进行临床II期实验，适用于头颈部恶性肿瘤淋巴结转移的治疗。EDS01是E1B55KD敲除的腺病毒，可以特异性在P53缺失的肿瘤中复制，并插入人内皮抑素endostatin，抑制肿瘤血管生成，阻断其营养供应。
成都康弘生物科技有限公司是康弘药业集团的全资子公司，于年12月成立。其产品KH是一种特异性溶瘤重组腺病毒注射液，能通过溶细胞效应直接杀死肿瘤细胞产生局部的抗肿瘤效应，而且也能表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，刺激免疫反应产生抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长及转移。年，KH获该药物的临床批件。
锤特生物独立开发的国家I类新药BioTTT能与IL-12协同作用，杀伤未被病毒感染的远处肿瘤细胞，包括转移的微小肿瘤细胞灶。该病毒载体为C亚类的5型腺病毒Ad5，经删除E1A-CR2、E1B19K和E3gp-19K三个基因，并利用E3gp-19K启动子控制表达人IL12的p35和p40亚基基因序列。年7月10日，BioTTT的临床实验申请获得受理。
基于呼肠孤病毒的溶瘤病毒改造
阿诺医药年以万美元获得OncolyticsBiotech的Reolysin（pelareorep）在大中华区、新加坡和韩国的商业化许可。pelareorep是一种未经修饰的非致病性呼肠孤病毒，通过静脉注射给药。
年2月，pelareorep获得了NMPA颁发的临床试验批件，在中国开展联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌的开放、随机、多中心Ⅲ期临床试验。
基于柯萨奇病毒的溶瘤病毒改造
乐普生物除了参股武汉滨会生物，还在年1月以万澳元参股澳洲Viralytics公司，将CAVATAK引入中国并开展临床试验。柯萨奇病毒CAVATAK（CVA21）可特异性结合癌细胞表面高度表达的蛋白质ICAM-1（intercellularadhesionmolecule-1）。同年2月22日，乐普生物又将Viralytics转让给默沙东。
基于甲病毒M1的溶瘤病毒改造广州威溶特医药科技有限公司的重组溶瘤病毒M1年7月IND申请获得受理。该药品是颜光美教授团队基于全球首次发现的海南蚊虫携带的甲病毒M1研发的，能选择性地杀伤多种癌细胞，激活身体的抗肿瘤免疫系统，帮助患者实现精准治疗。小结
溶瘤病毒对肿瘤的杀伤作用表明了其在肿瘤免疫中的独特优势，对其进行工程化改造或与PD-1/L1联用，放大其肿瘤免疫疗效，是现在溶瘤病毒开发的主要策略。年8月22-23日，医麦客将在上海举办溶瘤病毒药物开发论坛（OncolyticVirusDrugDevelopmentForum）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。
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