核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎过程中产生病毒耐药是影响抗病毒疗效的重要原因之一。病毒耐药后，可引起患者HBVDNA反弹和ALT水平上升，少数人可能发生肝衰竭，威胁患者的生命。近年来，医生们把病毒耐药后更换或加用其他有效的抗病毒药物称为“挽救治疗”或“救援治疗”。我国年版《乙肝指南》推荐的核苷(酸)类药物耐药后的挽救治疗见表1。
表1.我国年版《乙肝指南》推荐的核苷(酸)类药物耐药后的挽救治疗
恩替卡韦与拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，如果曾经用过拉米夫定或替比夫定治疗，效果不好或者发生耐药后，再用恩替卡韦则也容易发生耐药，即使每天服用加倍的剂量(1mg，即每日2片)，4年的耐药率也可达到43%。因此，对拉米夫定或替比夫定耐药的患者不建议换用恩替卡韦治疗。替诺福韦酯与阿德福韦酯属于同类药物，尽管目前的研究表明阿德福韦酯治疗无效或耐药的患者换用替诺福韦酯后仍有效，但如果是初治选择阿德福韦酯治疗的患者，既往没有对拉米夫定耐药，最好换用恩替卡韦治疗。
对于核苷(酸)类药物耐药的患者，改用或加用聚乙二醇化干扰素治疗效果都不好。研究显示，对于拉米夫定耐药的患者，改用聚乙二醇化干扰素α治疗48周后仅有23.8%的患者HBVDNA检测不到，停药后(72周时)仅有10.6%的患者保持病毒学应答[64]。在有核苷(酸)类药物可以选择的情况下，不建议改用或加用聚乙二醇化干扰素治疗。但如果患者不愿意继续使用核苷(酸)类药物，或者没有适当的核苷(酸)类药物可以选择，也可以在暂时不停用核苷(酸)类药物治疗的基础上，尝试加用聚乙二醇化干扰素，待HBVDNA下降后，再停用核苷(酸)类药物，继续使用聚乙二醇化干扰素治疗至48周。
“挽救治疗”的时机最好在HBVDNA刚刚开始反弹，ALT尚未升高时就开始实施，“挽救”得越早，效果越好，将来的耐药率越低。因此，我国年版《乙肝指南》中建议：在核苷(酸)类药物治疗过程中应“定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。”
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