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病毒一直是人类所惧怕的一种生物，但利用病毒来特异性攻击肿瘤细胞并治愈癌症一直是科学家们想要突破的一个方向，也是肿瘤免疫疗法领域一个重要的研究领域。
近年来，由于肿瘤治疗领域不断有新的技术出现，尤其是在肿瘤免疫疗法方向上的发展，癌症治疗的融资金额及融资数量又达到了一个小的高峰。根据CBInsights统计，在年Q2，癌症疗法领域共有98笔融资交易，为近十年来单季度交易量最多，总金额达到20亿美金，同比增长28.8%。
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近十年来，癌症治疗领域交易金额及数量（来源：CBInsights）
从投资的活跃度来看，市场对癌症治疗的热情未减。随着肿瘤免疫疗法不断地发展，大型医药企业以及初创的生物技术公司都在寻求继PD-1之后，下一个颠覆性的疗法。无论是从单药还是联用的角度来看，溶瘤病毒疗法在对抗癌症方向都极具潜力。
溶瘤病毒（OncolyticVirus，OVs），即被设计用来直接杀死肿瘤细胞并诱导抗肿瘤免疫反应的病毒。这些“武装”的病毒可以消除肿瘤诱导的免疫抑制并可改变肿瘤微环境，以提高治疗效果。目前常被用来作为溶瘤病毒的病毒类型包括：新城疫病毒（NewcastleDiseaseVirus，NDV）、单纯疱疹病毒-1（HerpesSimplexVirus-1，HSV-1）、呼肠孤病毒（Reovirus）、溶瘤腺病毒（OncolyticAdenovirus）等，这些病毒本身都具有一定的嗜肿瘤特性。
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溶瘤病毒作用的三种机制（来源：参考文献1）
对溶瘤病毒的探索始于19世纪末20世纪初，发展于上个世纪90年代。由于基因编辑等生物技术的进步，科研人员实现了高效地对病毒基因组的改造，并能够通过筛选的方法获得具有特定突变类型的重组病毒，达到在安全性和特异性上的大幅进步。而现阶段当中，溶瘤病毒疗法的突破重点在于提效。
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溶瘤病毒发展阶段（来源：公开资料，CBInsightsChina整理）
目前，仅有一款溶瘤病毒疗法于年获得FDA批准上市，它就是安进（Amgen）公司的Imlygic（T-VEC）。T-VEC是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），可以在杀死肿瘤细胞的同时分泌细胞因子GM-CSF，而GM-CSF作为多种白细胞的化学引诱物，可以激发抗肿瘤的免疫反应。
首款溶瘤病毒疗法在美获批上市后，又有大批生物创新型企业在这个领域深耕。同时，大型药企也频频出手，多次与溶瘤病毒疗法初创企业合作甚至收购，这其中不乏像BMS、艾伯维、默沙东、强生这样的顶级创新型药企。
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近年来，药企与溶瘤病毒公司合作与收购信息，不完全统计（来源：公开资料，CBInsightsChina整理）
本文将就目前全球在溶瘤病毒疗法领域中，技术较为先进的公司进行梳理，一窥该领域的前沿进展。
Vyriad
融资轮次：A轮
融资总额：24.38M
关键投资者：FlagshipPioneering,MiraeAssetVentureInvestment,RegeneronPharmaceuticals
Vyriad是一家专注于开发基于溶瘤病毒的新型癌症疗法的公司。公司正在开发两种先进的溶瘤病毒平台：水疱性口炎病毒（VSV）以及麻疹病毒（MV-NIS）。
Voyager-V1是Vyriad公司VSV平台下主打的溶瘤病毒疗法。Voyager-V1将干扰素基因导入病毒的基因组当中，使病毒能够在癌细胞中快速复制，并可以刺激免疫反应。同时，Voyager-V1还插入了碘转运体NIS基因，便于使用SPECT或PET成像技术跟踪病毒的扩散。
年11月，再生元宣布与Vyriad合作，旨在今年开展Ⅱ期临床研究，用于评估再生元公司的PD-1抑制剂Libtayo?与Voyager-V1联合用于黑色素瘤、肺癌、肝癌、子宫内膜癌的有效性和安全性。公司其他合作者还包括德国默克以及辉瑞等。
TurnstoneBiologics
融资轮次：C轮
融资总额：92.11M
关键投资者：OrbiMedAdvisors,VersantVentures
TurnstoneBiologics是一家加拿大生物技术初创公司，主要开发的是一种颠覆性的工程病毒免疫疗法，通过靶向多个干预点来对抗癌症，产生具有针对性的免疫反应并调节肿瘤微环境。
RIVAL-01是Turnstone公司进度靠前的候选溶瘤病毒疗法，它们在牛痘病毒中编码了三种有效免疫调节因子：Flt3配体、抗CTLA-4抗体和IL-12细胞因子。通过三种调节因子的协同工作，驱动免疫活性并改变肿瘤微环境，以帮助肿瘤根除。该项目前仍处于临床前、动物模型试验阶段当中。
年12月，日本武田公司宣布了与Turnstone的合作，并斥资逾10亿美元获得与Turnstone共同开发和商业化RIVAL-01的全球独家许可权，以及与牛痘病毒平台中其他候选疗法的合作。
PsiOxusTherapeutics
融资轮次：C轮
融资总额：92.69M
关键投资者：TouchstoneInnovations,InvescoPerpetual,LundbeckfondVentures
PsiOxusTherapeutics是一家总部位于英国牛津的肿瘤免疫疗法公司。PsiOxus研发的第一代溶瘤病毒Enadenotucirev是其肿瘤特异性免疫基因治疗平台（Tumor-SpecificImmuno-GeneTherapy，T-SIGn)的载体系统。这个载体系统可以同时接受四种转基因并且在肿瘤细胞中表达，目前正处于临床Ⅰ期阶段。
通过静脉注射给药，Enadenotucirev病毒可以将治疗基因递送到肿瘤细胞当中，并通过肿瘤细胞表达一种或多种抗体（AbEnAd）、细胞因子或者免疫调节蛋白等目的蛋白，在体内形成一个组合性的癌症免疫疗法。
PsiOxus已与BMS有过多次合作，包括评估O药与溶瘤病毒Enadenotucirev联合用药对晚期癌症患者的安全性、耐受性以及初步疗效。今年三月，公司宣布开始了对NG-的临床试验，这是公司第三个进入临床试验的癌症基因疗法。
OncolyticsBiotech
公司市值：85.12M
OncolyticsBiotech是一家来自加拿大的溶瘤病毒公司，于年在纳斯达克上市。公司开发的溶瘤病毒产品Pelareorep同样是通过静脉注射的方式递送呼肠孤病毒。年，Pelareorep获得FDA的孤儿药认定，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。
目前Pelareorep已得到了全球各大药企的青睐，并与四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo和Tecentriq）进行了联用的临床测试。公司对Pelareorep的联用策略主要分为三个方向：联合化疗（直接促进肿瘤细胞裂解）、联合免疫疗法（促进适应性免疫应答）、联合免疫调节剂/靶向药物（促进先天免疫反应）。
在年11月，阿诺医药从Oncolytics获得了Pelareorep在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。Pelareorep联合紫杉醇治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的II期临床试验极大地延长了目前以紫杉醇为标准疗法的OS，从平均10.8个月提升至超过21个月，获得FDA“FastTrack”。
目前，阿诺医药已获国家食品药品监督管理局（NMPA）颁发的III期临床试验批件，正在启动Pelareorep联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌的开放、随机、多中心Ⅲ期临床试验。
OncoMyxTherapeutics
融资轮次：A轮
融资总额：25.25M
关键投资者：BoehringerIngelheimVentureFund,DelosCapital,XerayaCapital
OncoMyxTherapeutics成立于年，是一家美国生物科技公司。公司专注于开发基于黏液瘤病毒（MYXV）平台的溶瘤免疫疗法，帮助协调免疫反应并用于治疗血液瘤以及实体瘤。
据悉，粘液瘤病毒（MYXV）在人体内具有良好的安全性，并对人体产生免疫刺激的作用，可作为潜在与免疫疗法联用的药物。
公司在年6月完成了万美金的A轮融资。
Oncorus
融资轮次：B轮
融资总额：.84M
关键投资者：MPMCapital,Celgene
Oncorus公司主要是基于溶瘤性单纯疱疹病毒（oncolyticHerpesSimplexVirus，oHSV）平台和合成病毒平台，推进瘤内和静脉给药的多种适应症候选产品。公司的病毒免疫疗法旨在特异性地攻击和杀伤肿瘤细胞，并刺激免疫系统来对抗肿瘤。
ONCR-是该平台旗下进度靠前的溶瘤病毒疗法，配备了5种免疫调节蛋白基因：IL-12、CCL4、FLT3LG和免疫检查点PD-1和CTLA-4的拮抗剂，超过了目前其他所有在研病毒免疫疗法中的有效载荷能力。
年7月，Oncorus宣布与默沙东合作，以评估ONCR-与K药的联合疗法，治疗晚期和/或复发性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤的安全性、耐受性以及疗效。
溶瘤病毒的未来
总的来说，溶瘤病毒的主要机制还是将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，即重塑肿瘤微环境。具体上来讲就是诱导T细胞激活增殖、募集T细胞浸润、上调抗原在肿瘤细胞上的表达以及克服免疫抑制因素等。溶瘤病毒疗法当前的应用主要还是辅助其他疗法的治疗，而非直接杀伤肿瘤的武器。
目前，溶瘤病毒疗法的研发围绕解决的问题是单药应答率低以及给药方式带来的局限性。
第一，虽然瘤内注射可以很好的将病毒递送到肿瘤的部位，但其适用的癌种较少并且不适合需要系统性治疗的晚期多发转移灶的患者，所以静脉注射可能是一种更为理想的给药方式。
第二，由于第一款上市溶瘤病毒与免疫检验点抑制剂的联用临床数据较好且单药的应答率较低，大多数溶瘤病毒公司都选择了与抗PD-1/L1单抗药物联用的策略，后续可能还会出现与更多癌症疗法的联用。另外，溶瘤病毒作为一种基因治疗载体，将会是未来基因治疗研究的一个重要方向。
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