中华儿科杂志，年8月第54卷第8期
中华医学会儿科学分会感染学组，全国儿童EB病毒感染协作组
谢正德，张蕊，俞蕙执笔
通信作者：申昆玲
《儿童呼吸在线》主编申昆玲
(四)鉴别诊断
1．原发性HLH：部分原发性HLH也可由EBV诱发，通过临床表现和常规实验室检查很难区分原发性HLH和继发性EBV．HLH。原发性HLH通常在婴幼期发病，但成人期发病最终被诊断为原发性HLH的病例也不少见。有家族史和基因筛查阳性可鉴别。
2．淋巴瘤：其临床表现和某些实验室特征和EBV—HLH相似，一些淋巴瘤本身为EBV相关，临床上如果患儿出现异常的淋巴结肿大或结外侵犯的表现，要尽快行淋巴结活检和骨髓活检以仔细鉴别。
3．结缔组织病：最容易合并HLH的是幼年特发性关节炎全身型，可由EBV等感染诱发，如果表现为典型的皮疹、关节炎，临床鉴别不难。部分患儿以HLH起病，临床表现与EBV．HLH不易鉴别，此类患儿病初多表现为白细胞升高、中性粒细胞为主、c反应蛋白明显升高、红细胞沉降率快等高炎症反应，与EBV-HLH不同。
(五)治疗原则
阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗。(1)化疗：自国际组织细胞协会HLH-94治疗方案应用以来，患者的预后获得很大改善。最新的化疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的HLH-方案，该方案包括VP-16、地塞米松和环孢素，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。初始治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快行白细胞HLA配型，寻找相合骨髓供者，暂时进入维持治疗，等待造血干细胞移植。也可参考“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议”中治疗方案。(2)造血干细胞移植治疗：对于家族性HLH、X性连锁淋巴组织细胞增生症和CAEBV合并的EBV-HLH，以及难治复发病例，需要尽快进行造血干细胞移植治疗。
附件：EBV感染的实验室诊断方法简介
一、EBV特异性抗体检测
原发性EBV感染过程中，机体首先产生抗衣壳抗原(VCA)一IgG和(或)IgM；在急性感染的晚期或复发感染，抗早期抗原(EA)抗体出现；在恢复期晚期，抗核抗原(NA)抗体产生。抗VCA—IgG和抗NA—IgG可持续终生。抗EBV-VCA-IgM阳性一直是EBV相关性IM的诊断依据。但是EBV感染的血清学反应复杂多样，有的病例抗EBV-VCA-IgM产生延迟、有的持续缺失或长时间存在，抗EBV-VCA-IgM在4岁以下患儿水平低，持续时间短(病后3—4周内消失)，这给EBV—IM的诊断带来一定难度。
机体在受到病原体入侵时首先产生低亲和力抗体，随着感染的继续，抗体亲和力升高。因此，检出低亲和力抗体提示原发性急性感染：有研究报道，90％以上的原发性EBV感染患者在临床症状出现10d内可检测到抗EBV-VCA-IgG低亲和力抗体；在病程30d后，仍有50％患者可检测到抗EBV-VCA-IgG低亲和力抗体。结合抗EBV-NA-IgG阴性和抗EBV-VCA-IgG为低亲和力抗体，其诊断原发性EBV感染的敏感度和特异度为％。
在CAEBV患者，血清EBV抗体反应异常升高。最初的CAEBV诊断标准中，抗VCA—IgG≥1：，抗EA—IgG≥1：或抗NA．IgGl：2(阴性)。现有研究显示，许多CAEBV病例，血清EBV抗体不能满足上述标准，因此，新的CAEBV诊断指南进行了修改，血清EBV抗体滴度标准为：抗VCA—IgG≥1：和抗EA—IgG≥1：，同时抗VCA—IgA和(或)EA—IgA阳性EBV—HLH可以发生在原发性EBV感染时期和既往EBV感染再激活时期，因此，EBV-HLH患者血清中EBV抗体反应呈多种反应类型，要结合病史和检查结果具体分析。文献报道以EBV既往感染所致EBV—HLH多见。
二、嗜异凝集抗体试验
也称Monospot试验。该抗体在IM病程第1—2周出现，持续约6个月。青少年原发性EBV感染中其阳性率可达80％～90％，约10％的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应。12岁的EBV感染IM患儿中，只有25％～50％的患者嗜异性抗体阳性。因为国内儿童IM的发病高峰年龄为4～6岁，因此，该抗体检测试验在国内儿童IM诊断中价值不大。
三、EBV病毒核酸载量检测
EBV核酸载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染。活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的EBV—DNA载量，其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。EBV核酸载量检测有多种方法，实时定量荧光PCR是目前最主要的监测EBV核酸载量的方法，有较高的敏感度和特异度。在无血清EBV特异性抗体检测结果的情况下，单纯EBV—DNA阳性，不能确定为EBV原发感染还是潜伏感染再激活。不同的EBV相关疾病进行实时定量荧光PCR检测EBV核酸时，需要的标本不同。对IM患者或肿瘤患者，使用血清或血浆标本；对CAEBV患者，PBMC较好；而移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)，则全血标本更好。IM患者外周血中EBV核酸载量在2周内达到峰值，随后很快下降，病程22d后，几乎所有IM患者血清中均检测不到EBV核酸，但全血或外周血单个核细胞(PBMC)中EBV—DNA会持续达6个月或更久；若IM患者临床症状不缓解，血清中持续较高水平EBV—DNA载量，要注意发生CAEBV或EBV-HLH可能。
CAEBV患者外周血中EBV核酸载量较潜伏感染个体明显升高。PBMC和血浆和(或)血清均可被用来检测CAEBV患者的EBV核酸载量，但PBMC中EBV-DNA水平有助于CAEBV的诊断。绝大多数CAEBV患者PBMC中EBV-DNA水平高于1×.5拷贝／μgDNA，而部分CAEBV患者在非活动期血浆和(或)血清中EBV-DNA检测可呈阴性。
CAEBV患者血浆或血清中EBV—DNA水平与病情严重程度和预后有关。EBV—HLH患者PBMC和血浆或血清均含有很高的EBV-DNA载量，而且监测EBV—HLH患者血清中EBV—DNA载量有助于评估治疗效果。
四、EBERs原位杂交试验
EBV潜伏感染细胞含有大量的EBERI／EBER2(EBERs)转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个EBV潜伏感染细胞含有大约1×拷贝EBERs，被认为是组织中EBV感染的最好标志物。原位杂交方法检测肿瘤细胞中EBERs是诊断肿瘤是否EBV相关的金标准。
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
谢正德张蕊俞蕙赞赏
