近日，复旦大学陆路姜世勃团队与复旦大学脑科学研究院张嘉漪研究员、及上海市公共卫生临床中心合作，在先天性寨卡病毒感染小鼠新模型研究中取得了重要突破。
该模型通过羊膜腔内注射寨卡病毒，成功使感染寨卡病毒的胎鼠顺利出生并成年，同时利用此模型证实了临床“先天性寨卡病毒综合征”的脑体积减少、皮层变薄、视觉功能障碍等症状，并首次发现了感染胎鼠预后的运动及行为学缺陷。该新的模型为研究先天性寨卡病毒感染的预后特征和成年后遗症，以及筛选和评估可改善成年后遗症的候选药物及疫苗提供了新的平台。近期，该研究成果“VisualandMotorDeficitsinGrown-upMicewithCongenitalZikaVirusInfection”在线发表在国际知名杂志EBioMedicine上。鉴于该工作的重要意义，国际病毒学知名专家德克萨斯大学医学分部的Pei-YongShi教授为该文章拟写了专题评论，并给予评价：之前的小鼠模型都不能用来研究先天性寨卡病毒感染的胎鼠成年后所可能出现的后遗症，而该模型填补了这一缺口。
寨卡病毒（Zikavirus，ZIKV）是一种蚊媒传播病毒，于年首次在乌干达的恒河猴体内分离得到。在近期亚洲和美洲的暴发和流行中，ZIKV感染可引发疾病，特别是成人的吉兰-巴雷综合征和胎儿先天性畸形等（包括小头症）。但到目前为止，对寨卡病毒感染孕妇后导致先天性畸形的胎儿的预后及其成年后可能出现的后遗症仍知之甚少，而且与ZIKV感染有关的病理学研究在人体中常常受到限制，主要是由于大多数感染个体无症状或症状不明显不能取样进行组织病理学调查。因此，开发可以重现ZIKV感染的人类疾病的动物模型具有重要的意义。虽然许多研究小组成功地建立了ZIKV感染相关的小鼠模型，但由于感染的胎鼠通常在出生之前或之后很快死亡，因此目前没有一种小鼠模型可以使先天性感染的胎儿成功出生并顺利成年，这限制了先天性ZIKV感染的成年后遗症的研究及防治该后遗症的药物及疫苗的筛选和评估。
针对该科学问题，复旦大学团队经过合作研究，成功获得了一种新型小鼠模型，填补了上述ZIKV动物模型研究工作中的缺口。新模型允许ZIKV感染的胎儿发育到妊娠期满，使幼仔成功分娩并成长至成年期，可实现对先天性感染的解剖缺陷和后遗症的研究。他们通过羊膜腔内注射途径，使86.4%的胎鼠顺利出生，且76.3%的小鼠成功长至成年期。在出生后0天（P0），8天（P8），26天（P26）分别检测小鼠的脑和尿液中的病毒RNA，发现病毒可在小鼠体内持续感染并复制，但当小鼠成长至青春期后，在尿液中检测不到病毒RNA，这说明随着免疫系统的成熟，病毒可被清除掉。与对照组相比，感染后P0天和P40天的小鼠的大脑体积呈现显著性减小，且皮层变薄。而且感染ZIKV后的小鼠出现后肢瘫痪和运动功能障碍。通过“旷场实验”、“悬尾实验”、“转棒实验”、“高架十字迷宫”、“步态分析”等行为学检测，结果表明受ZIKV感染后的预后小鼠出现运动行为障碍以及视觉功能障碍等后遗症，但焦虑水平显示正常。总的来说，该小鼠模型证实了先天性ZIKV综合征的几种临床表现，包括脑体积减少，皮层更薄，视觉功能障碍和运动不协调，视觉系统和小脑的相应解剖缺陷以及颅内钙化等。
此动物模型对人类先天性ZIKV感染的预后研究具有重要意义，使得有可能开发行为分析的预后评估系统，可用于筛选和鉴定能修复神经损伤从而改善预后病症的候选药物和抗ZIKV治疗的预后评估。
EBioMedicine杂志同期刊发了专题评论《AdulthoodSequelaeofCongenitalZikaVirusInfectioninMice》，认为该研究成果解决了目前缺少可研究先天性ZIKV感染的成年后遗症的动物模型这一关键问题，而且阐述了先天性ZIKV感染的青春期模型在基础和转化研究中潜在的应用价值。对于基础研究，该模型提供了一个实验系统来研究先天性ZIKV感染和疾病发展的致病机制；对于转化研究，可用于评估潜在的治疗方法；对于正在进行临床试验的ZIKV疫苗，可用于检测其保护先天ZIKV感染引起成年后遗症的效果。
复旦大学崔利园、上海市公共卫生临床中心邹鹏和复旦大学陈儿是该论文的共同第一作者，复旦大学张嘉漪研究员、陆路研究员和姜世勃教授是该论文的共同通讯作者。该课题获得了国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划(计划)、国家重点研发计划生物安全专项等项目的资助。
附：原文摘要
HumaninfantswithcongenitalZikavirus(ZIKV)infectionexhibitarangeofsymptomsincludingmicrocephaly,intracranialcalci?cations,macularatrophyandarthrogryposis.Moreimportantly,prognosisdatahavelaggedfarbehindtherecentoutbreakofZIKVin.Inthiswork,weallowcongenitallyZIKV-infectedmicetogrowintopuberty.Thesemiceexhibitedmotorincoordinationandvisualdysfunctions,whichcanbeaccountedbyanatomicaldefectsintheretinaandcerebellarcortex.Incontrary,anxietyleveloftheZIKV-infectedmiceisnormal.Thespectrumofanatomicalandbehavioralde?citsisconsistentacrossdifferentmice.OurdataprovidedevidencethatmayhelppredictthepublichealthburdenintermsofprognosisofZIKV-relatedcongenitalbrainmalformationsinananimalmodel.OurstudyprovidedbehavioralevaluationfortheprognosisofcongenitalZIKVinfectionandprovidesaplatformforscreeningandevaluationofdrugscandidatesandtreatmentaimingatimprovingregenerationofinfectedneuronstopreventsequelaecausedbyZIKVinfectionoffetus.
编辑：ipsvirus
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