加强高龄孕产妇管理保障母儿安全人乳头瘤病

加强高龄孕产妇管理保障母儿安全

张为远邹丽颖

高龄孕产妇(advancedmaternalage)是指分娩年龄满35岁及以上的孕产妇。随着我国“二孩”政策的实施，预计在今后3～5年内育龄期的“二孩”需求将集中释放，高龄孕产妇将相对集中地出现，随后会进入常态。随着年龄的增长，高龄孕产妇胎儿畸形及新生儿出生缺陷的发生率、妊娠并发症和(或)合并症的发生率、分娩期并发症及产后心理问题的发生率等均会有所增加。针对高龄孕产妇存在的风险，国家卫生和计划生育委员会发布了“关于切实做好高龄孕产妇管理服务和临床救治的意见”，要求广泛开展宣传和健康教育，做好产前咨询评估和高危筛查，强化危急重症的临床救治，建立协调协作机制，健全危急重症转诊网络，加强人才队伍建设，多措并举做好高龄孕产妇管理服务和

临床救治。减少高龄孕产妇带来的相关母儿不良事件的发生，加强高龄孕产妇的管理，保障其母儿安全，将是产科临床工作者未来一段时期的工作重点。

一、高龄孕产妇增多

“二孩”政策的实施，给多年来一直梦想“二孩”的家庭带来了机遇，尤其是经济条件相对优越的高龄妇女更是积极响应，否则随年龄的增长将逐渐丧失生育能力。年的调查显示，高龄孕产妇的比例占全部孕妇的10．1％，其中35～39岁者及≥40岁者分别为8．3％及1．8％?。年的高龄孕产妇增加了1倍，40岁以上者增长明显；调查发现，符合“全面二孩”生育政策的妇女中，35岁以上者占60％；预计年至年，高龄孕产妇每年将达到万人以上，约是往年的1．3倍旧。这部分高龄孕产妇的社会经验丰富、家庭条件良好、有生育验，对生育“二孩”的要求更高，因此，作为产科医师更应做好孕前咨询、孕期保健及产褥期的管理，保障其良好的妊娠结局。

二、高龄妊娠带来的问题

高龄孕产妇随年龄的增长，其生理机能及生育能力逐渐减退，较适龄妇女在妊娠期、分娩期及产褥期的不良事件增多。年在全国范围内开展的多中心随机调查显示，随着孕妇年龄的增加，妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、死胎、胎儿生长受限、产后出血及剖宫产等的发生率增加?。英国的多中心研究01显示，与适宜年龄的孕产妇相比，高龄孕产妇有更高的风险患多种产科并发症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产后出血，剖宫产率和入住ICU率也显著升高，早产率升高2．5倍。秦敏等

41对上海市年至年20年间的孕产妇死亡数据的分析显示，高龄是孕产妇死亡的高危因素。上海市孕产妇死亡率(matemalmortalitvrate，MMR)从年至年十年间的8．2％，上升到年至年十年间的16．7％，且其死亡原因多为存在妊娠期合并症(如妊娠合并心脏病、脑血管疾病)等非产科直接原因所致。因此，针对高龄孕产妇带来的问题应高度重视，按照以往的常规围孕期和围产期保健内容是不够的，必要时需要多学科的讨论与合作”1。随着年龄增长，女性的生殖器官(子宫、卵巢等)功能会逐步减退，使受孕能力下降，需要辅助生殖技术治疗者的比例增加，但其有增加多胎妊娠的机会，多胎妊娠出生缺陷及早产的发生率均高于单胎妊娠

6】。高龄孕妇的流产率也会增加。我国的研究显示，高龄孕妇自发性流产的流产组织染色体异常的概率随年龄增加而增加，当孕妇年龄≥40岁时，流产组织染色体异常的发生率达到60．61％，最常见的为21三体，其次为18三体”1。育龄期妇女随着年龄的增加，其新生儿出生缺陷发生率增加，可能的原因为，随着孕妇受孕年龄的增加，卵母细胞的DNA受到的损害不断累积，使卵母细胞质量下降

所致。近20年来我国的剖宫产率居高不下。文献报道，我国年的剖宫产率为54．47％?。“二孩”政策实施后，既往高剖宫产率的弊端开始显现，瘢痕子宫妊娠、凶险性前置胎盘、产后出血及子宫切除的风险增多，严重威胁母儿的安全。由于高龄育龄期妇女既往有剖宫产史的人群基数较大，再次妊娠时发生瘢痕子宫妊娠的概率相对较高，而若继续妊娠至中晚期可增加前置胎盘、胎盘植入的人群数量。因此对于剖宫产术后再次妊娠的高龄孕产妇，妊娠早期发现受精卵着床位置异常，建议推荐到医疗条件成熟的医疗机构进一步检查、评估风险至分娩。肥胖问题也是高龄孕产妇面临的问题，随着孕产妇年龄的增加，肥胖的发生率增加。研究显示，孕前体质指数(bodvmassindex，BMI)升高会增加妊娠期糖尿病的风险，特别是在高龄孕妇㈣。调查

显示，肥胖孕产妇在我国的发生率为18．6％，肥胖孕产妇多种产科并发症的发生率均增加，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、先露异常、巨大儿、产后出血等，且肥胖孕产妇的剖宫产率也会相应增加一，。除了生理健康外，高龄孕产妇的心理健康近年来也得到了越来越多的。Niessen等n01的研究显示，随着妊娠年龄的增加，很多高龄孕妇会认识到妊娠的风险，而这种意识常常对高龄孕产妇的心理状况产生负面影响，使其焦虑；且其常常不能充分估计产后新生儿对她们的需求程度，表现为产后的不适和心理问题。日本名古屋大学医学院精神科的大型队列研究显示，高龄孕产妇产前的抑郁常常导致产后不能很好地适宜婴儿的存在，而产生产后的焦虑和抑郁””。孕妇产前焦虑是影响其子代神经发育异常的重要危险因素，有可能导致其子代发生多动症及对工作记忆的影响u”。因此，为了加强高龄孕产妇的规范管理，落实国家卫生和计划生育委员会“关于切实做好高龄孕产妇管理服务和临床救治的意见”，中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组和产科学组参考国内外对高龄孕产妇管理的经验，结合我国目前的实际，拟制定“高龄孕产妇管理的专家共识”。共识对高龄妇女的妊娠前评估、妊娠前管理、分娩期管理及产后管理，力求做到全面、可行、规范。但在临床实践中存在地区和医疗机构条件差异、医师经验和孕妇的依从性影响，在医疗评估及管理中存在局限性，而关系到每位高龄孕产妇时，也会存在较大的个体差异，尤其是对于存在合并症的孕产妇，根据其合并症的不同，表现为不同的特点，因此，在实际工作中对高龄孕产妇的管理，建议在参照“专家共识”的基础上结合当地条件和孕产妇特点，进行规范化和个体化管理。

三、加强高龄孕产妇管理

产科临床工作者应对高龄妇女进行健康咨询和指导，规范提供生育能力评估、备孕指导、妊娠风险提示等服务，引导高龄妇女科学的就医理念，理性对待医疗风险。认真询问既往生育史、详细进行查体，开展孕产妇妊娠风险评估，筛查危险因素，识别高危孕产妇和新生儿，密切监测及干预，治疗妊娠并发症和合并症””。对于不宜妊娠的妇女、患有可能危及生命的妊娠合并症或不宜继续妊娠的高龄孕妇，要充分告知妊娠风险，提出科学严谨的建议，保障母儿安全。拟制定的《高龄孕产妇管理的专家共识()》强调了对高龄妇女的妊娠前评估。通过妊娠前评估，对计划妊娠的妇女从病史到查体做到全面评价，以评价是否适宜妊娠，有利于保障孕产妇的安全，降低MMR，尤其是针对有合并症的妇女。妊娠是一特殊时期，随着妊娠的持续和胎儿的生长，对孕产妇的身体状况有一定的要求，如果不顾自身生理状况盲目妊娠，可能会对母儿健康带来致命性的风险。对于有传染病、遗传病或不良孕产史的妇女，妊娠前评价可根据其实际情况做出关于是否适宜妊娠、妊娠时机、预防措施、早期筛查异常情况、早期干预等方面的指导，有利于提高妊娠的安全性及质量，改善母儿预后。研究显示，重视孕前评估，加强产前检查及保健，是降低MMR的关键。经过对孕产妇的规范管理后，近20年以来，上海市MMR显著下降，接近发

达国家水平；且产科直接原因导致的孕产妇死亡和评审结果为可避免死亡的孕产妇比例明显下降。韩国的研究结果也显示，通过在韩国全国范围内加强孕产妇保健，使接受产前保健者的比例从年的53．9％上升至年的75％，进而明显地降低了韩国的围产儿死亡率，达到了美国围产儿死亡率的水平”1。在我国，随着“二孩”政策的实施，以及孕产妇年龄的增加，孕产妇死亡原因变得复杂化。针对目前高龄孕产妇的管理，除了加强政策支持外，还需优化管理，做到更加细致与全面，以保障母儿安全。对于高龄孕产妇，在妊娠早期建议加强胚胎安全和妊娠合并症管理；妊娠中期加强出生缺陷和妊娠并发症的筛查、诊断及科学干预；妊娠晚期应加强孕妇体质量干预、监测胎儿发育及妊娠并发症与合并症管理、适时终止妊娠。根据高龄孕妇各自的特点给予相应的指导意见。高龄孕产妇分娩方式的选择，建议在妊娠37周左右做出分娩方式的初步评估。强调高龄不是剖宫产指征，但在分娩方式的确定上，仍要考虑高龄带来的问题，尤其是针对38岁及以上的高龄孕产妇。既要考虑到孕产妇的基本条件及是否存在并发症和(或)合并症，是否存在头盆不称等，还要考虑到孕产妇自己的意愿，做出综合评价。随着目前“二孩”政策的实施，“二孩”孕妇可能包括前次阴道分娩的孕妇和前次剖宫产术分娩的孕妇。对于前次阴道分娩的孕妇，要注意如果前次分娩距本次分娩间隔超过lo年，经产妇的优势己不存在，且此时的孕产妇绝大多数是高龄孕产妇，因此，分娩期的管理十分重要。对于剖宫产术后再次妊娠的孕妇，分娩方式的评估可参考“剖宫产术后再次妊娠阴道分娩管理的专家共识(2叭6)”【1?。强调产前评价及孕妇自己的意愿，不强行要求剖宫产术后再次妊娠者阴道试产，促进自然分娩、降低剖宫产率的重点应放在降低初次剖宫产率上。完善高龄产妇的产后检查及心理指导，正如前文提到的高龄孕产妇面临的心理问题，除既往常规的产后保健内容外，还应强调建立良好心态，减少产后抑郁症的问题。研究显示，孕期尽早开始引导

孕妇的抑郁情绪，以及尽早建立孕妇与胎儿间的感联系，有利于预防产后抑郁以及产后与新生儿适应不佳等情况的发生。此外，出于高龄孕妇的特殊性，盆底功能问题可导致远期生命质量的下降，而血栓相关性疾病是高龄孕产妇不良预后的重要相关因素，均应加以重视。另外，由于高龄孕产妇并发症和(或)合并症发生率高的特殊性，针对高龄孕产妇存在的并发症和(或)合并症应制定个性化的产后随访方案，以保证高龄产妇的安全。

总之，加强高龄孕产妇管理、保障母儿安全是长期的、与时俱进的过程，要求产科工作者不断提高围产期保健水平。建议开设高龄孕妇门诊，开展系统地、规范地孕前咨询和孕期保健；做好危重孕产妇和新生儿的急救、转运等重要环节保障；建立、健全高龄孕产妇与新生儿转诊救治网络，提升危急重症救治能力。

参考文献

年诺贝尔生理学或医学奖与两个病毒有关：人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）和人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV），分别导致宫颈癌和艾滋病。德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（HaraldzurHausen）凭借有关HPV的研究独享一半的奖金，另两位科学家分享另外一半。豪森的主要贡献是发现了HPV是宫颈癌的致病病毒，这一结论性的事实众所周知，但背后的传奇，我们或许并不清楚。

年，豪森出生在后来饱受战火蹂躏的德国城市埃森，当豪森还是医学生的时候，就对感染性疾病发生了兴趣。他说或许是因为是癌症治疗太困难，他对癌症的病因更感兴趣。豪森曾试图用牛痘病毒去破坏小鼠细胞的染色体，但收获不大。当时这一领域很偏，可以借鉴的经验不多。豪森觉得知识不够，自修了细胞遗传学和分子生物学。然而失败越来越多，豪森非常沮丧，想换个地方工作。

大西洋彼岸的一封来信帮助豪森实现了愿望。美国宾夕法尼亚大学医学院给豪森所在的研究所来信，希望能推荐一位年轻的德国学者前去工作。对于所长而言，这类信件实在太多，他随手将信丢进了废纸篓，但对研究组的年轻人们提起了这事儿。于是戏剧性的一幕发生了——豪森毫不犹豫，从废纸篓捡回了信，随后去了美国。

在宾夕法尼亚大学，豪森遇到了著名的病毒学家亨里夫妇（WernerHenle和GertrudeHenle），学习到了一种使用EB（Epstein-Bar）病毒改变伯基特（Burkitt）淋巴瘤细胞染色体的技术，让豪森备受鼓舞。3年之后豪森回到德国，在自己的实验室里，经过艰苦地努力，他发现了“无病毒产生”的淋巴瘤细胞中含有EB病毒的DNA，从而第1次显示病毒能够以基因组的形式存在于人类肿瘤细胞，通过修饰基因组使细胞呈肿瘤性生长。在淋巴细胞中发现病毒的信号完全是在意料之中，因为EB病毒可以引起单核细胞增多症。让人颇为意外的是，豪森和他的同事们在一种上皮性癌——鼻咽癌细胞中也发现了病毒。这让豪森萌发了一个大胆的假设：同为上皮细胞癌的子宫颈癌，或许并不是由当时公认的单纯疱疹病毒引起的。

年，豪森前往美国弗罗里达参加国际会议，报告他发现宫颈癌中不存在单纯疱疹病毒的结果。他之前的发言者是一位来自芝加哥的研究人员，报告他从宫颈癌患者的标本中分离到了40%的单纯疱疹基因组。豪森发言结束后，听众们报以“石头般的静默”，认为豪森的阴性结果是由于检验方法的敏感性不够所致。豪森说这是他人生中最低谷的一段时期，但他还是将这篇文章投了出去，《癌症研究》发表了这篇数百字的短文。

其实早在年，豪森就开始将HPV当作宫颈癌诱因的候选病毒进行分离，屡败屡试，3年后豪森终于从生殖器疣中分离出了首个HPV，但发现与宫颈癌无关，接下来分离出来的几种HPV也是如此，直到分离出HPV16，才看到了成功的曙光——近一半的宫颈癌患者细胞中都含有该种类型病毒的DNA。此后，他们又找到了另一种导致宫颈癌的病毒HPV18。

年，豪森发表了《人乳头瘤病毒及其在鳞状细胞癌中可能的作用》一文。年，豪森报道大部分（超过半数以上的）宫颈癌和生殖器癌细胞中都存在HPV16病毒。随后在年，他们又发现在超过25%的宫颈癌细胞中都存在HPV18病毒。

但一系列的报道反驳了HPV的致癌性，这些报道称在几乎所有的标本中都可检测到HPV，因此，不能说明HPV是宫颈癌的致病病毒，后来证实这是由于检测方法PCR过于灵敏，标本受到交叉污染所致。年，大量的流行病学研究终于证实了豪森的理论，即高危型人乳头瘤病毒是宫颈癌的元凶。

追寻HPV与宫颈癌的相关性这一工作耗尽了豪森的一生，在这条曲折漫长的道路上，很多早期合作伙伴都已经改弦易辙，但豪森从不后悔，他认为“慢性病的研究值得花费同样漫长的时间”。豪森将他的研究历程和结果浓缩成一本页的著作——《致病性人乳头瘤病毒》（humanpathogenicpapillomavirus）。

豪森获得诺贝尔奖当之无愧，因为HPV与宫颈癌因果关系的揭示在宫颈癌的防治历史上具有划时代的意义，至少带来了两项巨变：宫颈癌筛查策略的改变和HPV疫苗的诞生。

20世纪40年代，美国医生巴巴尼古拉发明了通过宫颈涂片筛查宫颈癌的方法，该方法从年开始一直沿用到20世纪90年代中期，后来，取样方法和阅片方法出现了革新，计算机图像分析辅助诊断被引入到宫颈癌的筛查中，这就是液基细胞学检查（liquidcytologicaltest，LCT）或薄层液基细胞学检查（thinprepcytologicaltest，TCT），同时还对结果的报告方式进行了修改，从巴氏五级分类变为TBS（thebethesdasystem）分类系统。

尽管有了一些更新，但该筛查策略的主要判断依据是脱落细胞的形态学改变，虽然有计算机辅助，最后的诊断仍然是由细胞病理学医生，也就是由人来确立，这就难以避免地会出现阅片疲劳、主观判断不一的情况，存在着敏感度低、漏诊率高、可重复性差的缺陷，影响筛查的准确性。

发现了HPV是宫颈癌的致病病毒后，宫颈癌的筛查思路发生了改变：不去看病毒感染引起的细胞学改变（果），而直接追寻引起病变的病毒（因），即通过检测HPVDNA来进行筛查。年，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准了二代杂交捕获HPV检测技术（HC2）用于宫颈癌的筛查。但FDA对HPV检测作为宫颈癌筛查的态度非常谨慎，仅批准用于细胞学检查轻度异常的分流。

具体而言，就是用TCT筛查作为初筛，对于筛查结果为低度鳞状上皮内病变（LSIL）或更严重的病变，推荐进行阴道镜检查及活检。而对于报告为意义不明确的不典型鳞状细胞（atypicalsquamouscellsofunknownsignificance，ASC-US），则进行HC2检测。如果HC2结果阳性，进行阴道镜检查；如果HC2阴性，则可观察，1年后复查。这一策略在中国应用了很多年。年美国阴道镜和宫颈病理协会（AmericanSocietyofColposcopyandCervicalPathology，ASCCP）将高危型HPV与细胞学联合检测正式写入宫颈癌筛查指南，建议将联合检测作为30岁及以上女性的宫颈癌筛査方案。

欧洲国家对用HPV检测作为宫颈癌初筛措施的态度要积极得多。从年开始，欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia，EUROGIN）提出的宫颈癌筛查方案就以HPV检测作为初筛，后来又进行了修订，年的EUROGIN的宫颈癌筛查推荐流程为：25～64岁妇女，以HPV检测作为第1步，HPV阴性，5年后复查；HPV阳性，行细胞学检查。如果细胞学为高于轻度异常，则行阴道镜检查。如果细胞学结果正常或临界，则行HPV16和18分型或p16或其他标志物检查，如果阴性，则3～5年复查；如果任何一项阳性，行阴道镜检查。

或许迫于欧洲同行的压力，更可能是由于新的循证医学数据，美国启动了TCT和HPV作为宫颈癌初筛手段的比较研究，其中最著名的研究是ATHENA（AddressingtheNeedforAdvancedHPVDiagnostics）试验。试验纳入了例妇女，目的是比较不同类型HPV感染状态和细胞学检查结果的患者随诊3年后出现≥宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）3级（CIN3）的累计发生率。入组时妇女接受了TCT检查或者3种类型之一的HPV检测。ASC-US或以上的病变或者HPV阳性的患者接受阴道镜检查及多点活检，随后患者每年做1次TCT和HPV检测。ASC-US的妇女进行阴道镜检查，结果为＜CIN2，则继续随诊。3年随诊结束后，患者接受1次退出前的阴道镜检查，如果没有发现病变，则随机活检。结果发现，基线检查TCT阴性，随诊3年其发生CIN3以上病变的可能性为0.77%；14种高危型HPV检测阴性，可能性为0.33%；TCT和HPV均阴性，其可能性为0.29%；HPV阳性者，其可能性增加到9.63%；HPV16阳性者，可能性增加到25.23%；HPV18阳性者，可能性为10.66%；其他12种阳性者，可能性为5.39%。该研究的结果表明，对于宫颈癌的筛查，HPV检测和分型优于TCT。

基于这些发现和其他证据，年4月，美国FDA批准了HPV分型用于宫颈癌的一线初筛，随后加拿大也批准了将HPV分型用于宫颈癌的一线初筛，澳大利亚则宣布用HPV分型取代细胞学进行宫颈癌初筛。

然而新的问题出现了。由于HPV感染的常见性和宫颈癌的相对不常见性，HPV检测作为初筛的价值受到质疑。美国癌症协会（Americancancersociety，ACS）/ASCCP认为，宫颈癌筛查的最佳策略应该是需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变（最大化筛查的益处），同时需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗，因为它们不一定会有恶性进展（最小化筛查的潜在危害），由此提出了“同等风险，同等管理”的策略，以CIN2以上的5年累计发病风险作为衡量的尺度，称量化管理。

这一理念的循证医学数据来源于美国Kaiser中心—年期间例30～64岁妇女采用HPV和液基细胞学进行联合筛查和随访管理的数据，和例21～29岁妇女，单独采用细胞学筛查与随访的数据，研究分析了“单独细胞学筛查”模式下，各种不同的筛查（细胞学结果）5年内CIN2+的累计发病风险，同时也总结了联合筛查（HC2+细胞学）模式下，不同筛查结果5年内CIN2+的累计发病风险。

Kaiser研究被称为是里程碑式的研究，因为它确定了分层管理的量化标准或标尺，即“基准（Benchmark）”为CIN2+的5年累计发病风险。风险量化管理概念的好处是可以应用到宫颈癌的筛查和后续临床管理中，不论是异常细胞学结果的管理还是阴道镜后/CIN随访和治疗后的管理。

在风险量化管理模式中，细胞学单独筛查结果为ASC-US以上，联合筛查HPV（+）/细胞学（-），提示发生高级别宫颈上皮内瘤变风险＞5.2，需要转诊阴道镜。细胞学单独筛查ASC-US或者联合筛查HPV（-）/LSIL、HPV（-）/ASC-US，6～12个月随访；细胞学（-）或HPV（-）/细胞学（-），5年后随访。对于联合筛查结果阴性者，5年后复查发生CIN2～3的风险是0.1%；细胞学（-）3年后复查发生CIN2～3的风险是1%；ASC-US、HPV（+）/细胞学（-）1年后联合筛查发生CIN2～3的风险是5%～10%；LSIL、HPV16/18/细胞学（-），阴道镜检查发生CIN2～3的风险是5%～10%；不典型鳞状细胞倾向于高度病变（atypicalsquamouscells，cannotexcludeHSIL，ASC-H）经高频电圈环形电切（loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP）、冷刀锥切后证实为CIN2～3的风险是50%；宫颈高度鳞状上皮内病变（high-gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）经LEEP、冷刀锥切后证实为CIN2～3的风险是80%。细胞学阴性但HPV16阳性的女性，其发生CIN2以上病变的风险是13.6%，即平均每8个人中就有1个存在≥CIN2的病变。

鉴于这些结果，年ASCCP过渡期筛查指南推荐，筛查起始年龄应该为25岁，HPV检测阴性可3年后再筛查；HPV16、HPV18阳性者风险高，需直接转诊阴道镜；除HPV16、HPV18之外的HPV型别阳性可采取细胞学分流。如果细胞学检查正常，则12个月后随诊；如果细胞学结果高于ASC-US，则行阴道镜检查。

可以看出，正是由于HPV感染与宫颈癌因果关系的揭示，宫颈癌的筛查策略才发生了根本性的变化，HPV分型检测从幕后走到台前，从配角变成主角。

成为德国癌症研究中心主管后，豪森曾在20世纪80年代游说制药公司研发HPV疫苗。豪森认为HPV病毒结构简单，疫苗研制的成功率很大，但医药公司不以为然，认为还有更重要的问题亟待解决。

所幸有眼光深远的制药企业启动了对HPV疫苗的研发。第1个研发出来的疫苗是针对HPV16的疫苗。年，HPV疫苗研发历史上的一项里程碑式的试验启动，试验纳入了例16～23岁的妇女，在这些妇女中使用HPV16疫苗。经过了中位时间1.5年的随诊后发现，疫苗能预防所有与HPV16相关的持续HPV感染和CIN。后续随诊分析发现，该疫苗对HPV16相关的高级别CIN的预防保护时间长达9.5年。由于种种原因，该疫苗没有获准上市。

年11月，葛兰素史克（GSK）公司的HPV疫苗研究小组发表了HPV疫苗的3年研究结果，显示疫苗预防HPV16和HPV18持续感染的有效率达%。长期的随诊显示该疫苗是高度有效的，而且安全性高，耐受性好。这一疫苗后来被注册为Cervarix（希瑞适），但该疫苗没有成为第1个获准上市的HPV疫苗。

年5月，在温哥华举行的22届国际人乳头瘤病毒大会上，默克（Merck）公司的研究团队报告了抗HPV16、18、6、11的4价疫苗的研究结果，显示有效率达90%以上。这是研究团队在进行了成功的Ⅱ期临床试验后于年启动的一项缩写为Future（FemalesUnitedtoUnilaterallyReduceEndo/EctocervicalDisease）的临床试验，纳入了超过例16~26岁的女性。结果显示，疫苗对抗HPV16和HPV18相关的宫颈病变的有效性为97%~%。年，美国FDA批准了4价HPV疫苗的上市，商品名为Gardasil（加德西）。

一些研究对4价疫苗和2价疫苗进行了正面比较，结果发现，2价疫苗在针对HPV16和HPV18的抗体水平高于4价疫苗，而且能部分预防HPV31和HPV33感染。可以认为，对于宫颈癌的预防而言，2价疫苗是“雪中送炭”，而增加了抗HPV6和HPV11的4价疫苗是“锦上添花”，因为后两种病毒并不引起宫颈癌，只引起生殖道疣。

年欧洲批准了英国GSK公司的二价疫苗希瑞适进入市场，年美国也批准了希瑞适进入美国市场。年7月，中国食品与药品监督管理局（CFDA）批准了希瑞适”进入中国市场，年6月，CFDA批准了加德西进入中国市场。

澳大利亚是世界上第1个将HPV疫苗纳入普遍接种计划的国家，从年开始，澳大利亚对所有12～26岁的在校女生提供免费HPV疫苗接种。在该接种计划实施3年后，澳大利亚女性中生殖道疣的发生率明显下降，随后高级别CIN的发生率和宫颈细胞学异常的发生率也明显下降。紧随澳大利亚，欧洲和美国也将HPV疫苗纳入了国家免疫计划。

4价疫苗的价值得到证实之后，研究者们着手开发新的疫苗，以预防其他5种常见的致癌HPV，包括HPV31、33、45、52和58。年，一项比较新的9价疫苗与普遍使用的4价疫苗的有效性的研究启动了，该研究纳入了例女性。结果发现，在预防HPV16、18、6、11方面，9价疫苗的有效性并不低于4价疫苗，同时对HPV31、33、45、52、58相关疾病的预防效率超过96%。基于这些结果，-12-10，美国FDA批准默克公司的9价疫苗（Gardasil9）可用于9~26岁的女性以及9~15岁的男孩。

严格地说，目前还不能下“HPV疫苗可以预防宫颈癌”的结论，因为持续HPV感染演变到宫颈癌的过程可长达15~20年，所以，如果以宫颈癌发生率为研究终点，则临床试验数据要到年才能获得。美国和欧洲都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准，因为理论上能够预防HPV持续感染，就可以预防宫颈癌。15年的等待，可能意味着2~3代年轻女性失去预防宫颈癌的机会，“不伤害和有利”原则，是HPV疫苗迅速在欧美获批的伦理依据。

女性中HPV感染很常见，据报道终身累计感染率为40%，甚至最近有报告称达80%！幸运的是，绝大多数女性的HPV感染为一过性，80%的感染者会在8～12个月内自然清除。仅在少数女性HPV感染会持续，在持续HPV感染的女性中，一部分会进展成为宫颈病变或宫颈癌。因此，对于一过性HPV感染，通常不需要治疗，只有持续性HPV感染才考虑治疗。

目前尚无针对HPV的特效治疗方法，市场上治疗HPV感染的方法“五花八门”，鱼龙混杂。可以阴道局部使用干扰素、红色诺卡菌细胞壁骨架及抗HPV生物蛋白敷料等，还可使用胸腺肽、中成药等进行全身治疗，但是这些方法的效果有待客观评价。

实际上，对于HPV感染，更可行的处理策略是“治病即治毒”，即治疗HPV感染引起的病变，从而达到阻断病毒导致宫颈癌的路径，甚至最终清除HPV。所谓的病，就是CIN。

4.1CIN1的处理60%～80%的CIN1会自然消退，因此可以保守观察。如果患者合并宫颈糜烂样外观而且有接触性出血或持续性CIN1，可给予治疗。进行治疗选择前需要考虑以下情况：（1）先前细胞学检查为ASC-US、ASC-H或LSIL，每12个月检测HPVDNA或每6～12个月复查宫颈细胞学。若细胞学高于ASC-US或高危型HPV检测阳性，行阴道镜检查。（2）先前细胞学检查为HSIL而组织学检查为CIN1，如果阴道镜检查满意而且进行宫颈管取材阴性者可选择进行诊断性宫颈锥形切除术；也可选择每隔6个月行阴道镜和细胞学检查进行观察，若2次结果阴性可常规随诊，若仍为HSIL则行诊断性宫颈锥形切除术。（3）若CIN1持续超过2年，可以继续随访，也可治疗。如果决定治疗，并且阴道镜检查满意，可以采用消融或切除疗法；若阴道镜检查不满意，建议行诊断性宫颈锥形切除术。（4）妊娠期发现的CIN1可暂不治疗，待产后6周复查再处理。

4.2CIN2和CIN3的处理尽管长期随访发现CIN2有自然消退的可能，但在组织学上它比CIN3更具有异质性，而且与CIN3区分困难。因此，为了提高安全性，一般采用CIN2作为治疗起始。除非有特殊情况（如妊娠），不建议对CIN2和CIN3妇女采用定期细胞学和阴道镜检查进行随访观察。同时也不能将全子宫切除术作为CIN2和CIN3的初始治疗。具体处理原则如下：（1）对于阴道镜检查满意、组织学诊断为CIN2和CIN3者，可采用切除方法（锥切），也可采用激光、冷冻、微波等物理消融方法。（2）对于阴道镜检查不满意者，不能实施消融治疗，建议行诊断性宫颈锥形切除。对于CIN2，可行LEEP，也可行冷刀锥切。对于CIN3，推荐冷刀锥切。（3）对于复发性CIN2和CIN3，建议锥切。（4）对于妊娠期诊断的CIN2和CIN3，除非高度怀疑浸润癌，否则不进行宫颈锥切，也暂不给予其他治疗，产后6周复查后再处理。如果高度怀疑浸润癌，则需要行宫颈锥切，根据是否保留胎儿，可立即手术或在妊娠中期手术。（5）随诊。CIN2和CIN3治疗后每6～12个月检测HPV。也可以单独采用细胞学或联合使用细胞学和阴道镜进行随访。

至于HPV感染的终极形式——宫颈癌的治疗，限于篇幅，不再论及。（参考文献略）

作者：张新平

单位：医院北院产科

清明时节刚过，大家或踏青，或祭祖。这样的日子里，难免感触良多。今天的「睡前故事」，来自黑龙江医院北院产科的张新平主任和大家分享她的一些感想。

又是一年的清明节。地球公转了一圈，生命的年轮也加了一圈，天里，时时在变，世事在变，而唯一没变的是自己的岗位——产科主任。

时光如白驹过隙，转瞬即逝。12年的产科主任生涯，历练了，成长了，身体也从壮年走向衰老，不可抗拒的年轮增长，反射的是身体爆发力的衰减。

不容置疑，产科是医疗行业中最悲催的专业。责任大，一手托两命、三命甚或四命。风险高，产科疾病具有突发性、易变性、多变性，让人防不胜防。纠纷多，来一个必须回两，全然不问来的是歪瓜还是裂枣，不问土地是否肥沃，不问种子是否优良，即不给阳光雨露，也不浇水施肥，唯要果实的硕大与甜美，结“果”不好唯你是问。收入低，囊中是羞涩的。产科医生乃徒手工种，一针一线一把刀，无需任何仪器设备、高值耗材。即便是有药品回扣时，你又如何能冲破良心与道德的底线给健康的孕产妇灌药呢？“生孩子有红包嘛”，朋友，敢拿吗？且不说违背“九不准”，瞬息万变的病情，转瞬间的生与死，你欲留下罪证吗？

产科医生是劳苦的，常常起五更爬半夜，常常披星戴月，枕戈待旦！

产科医生是快乐的，那就是生命在你手中绽放的一瞬，就是垂危的生命在你全力以赴下的回归，就是你竭尽全力后的母子平安。

好吧好吧，不说了，说多了都是泪。带你走进产科医生近期的记忆，了解还清晰记忆的人和事吧。

4月1日，是我自己的节日，愚人节，自认为是天下第一愚人。

近天命的年龄，睡眠渐少。天刚放亮，就接到夜班医生的刚来个剖宫产术后8年，怀孕32周的孕妇，胎动减少一天，腹痛来院，没听到胎心，超声证实已胎死宫内，未发现胎盘早剥。打电话的是刚从北医三院进修回来，无论业务素质、专业知识还是思维意识均大幅提升的责任主治医师蔡丽丽，“主任，我仔细问了病史，没有合并症并发症，但从子宫的激惹状况看，我还是怀疑有早剥，目前生命体征平稳，化验尚未回报，我想让她顺产，你看行不？”这种胎死宫内的病例，产科医生能做到的唯有尽最大努力保护母体、保护子宫不受伤害。最理想的分娩方式是顺产。胎儿已死，再二剖，对母体及子宫将是巨大的创伤，经历二次剖宫手术创伤的子宫，几尽“废宫”，若再孕将对母亲生命安全构成极大的威胁。“能顺产是最好了，一定要评估好！如果不是早剥，胎儿死因是什么？如果是早剥又是疤痕子宫，迅速终止妊娠则为上策，否则子宫卒中、DIC、大出血、肾衰哪个发生了都要命！密切观察病情变化，尽最大可能顺产，以保护母体，保护子宫。切记‘子宫诚可贵，生命价更高’，一定与家属沟通好，病情变化立即手术。”“明白”。默契是须时间的磨合和实践的碰撞才逐步建立起来的。

医院，与医生一同仔细查体认真评估病情，制定安全有效的引产方法，病情观察的细节。详细与患者沟通，达成共识：风险共担！冒险阴道分娩！

大出血是我们要共同趟过的险滩。

另一边，双胎、高龄、腹型如山的孕妇还在等着我。

10点07分，6斤4两的长女出生，10点09分5斤8两的次子出生。两孩体重共计12斤2两，再加上0多毫升的羊水及胎盘，可想而知，要爆破的子宫该有多大！

防范是严密的，手术是顺利的，大出血是没有的，心情自是愉悦的。对“死胎、早剥？疤痕子宫顺产”的信心也随之满满的。然而，仅有信心是不够的，严密观察，捕捉病情变化的蛛丝马迹，做好一切应急措施才是王道。记得哪位高人说过：“没有病情的突然变化，只是突然发现的病情变化。”

18时40分，死胎顺利娩出，神经似乎应该放松了，恰恰相反，随着胎儿的娩出，我的呼吸因紧张而变得粗重，决定“生死”的时刻到了，接下来的几分钟将是决定成败的瞬间。胎盘缓缓的娩出，没出血，没出血！赢了，赢了！预期目的达到了！检查胎盘发现早剥面积近1/3，脐带恰附着于剥离处，死因找到了。“年轻，还有机会的，调理好身体，可以再孕的。”“不幸中的万幸！”安慰着早已哭红双眼的产妇，听着下夜班却守护产妇半步不离14小时的医生蔡丽丽，拿着胎盘给家属讲解着，我缓缓走出产房，心情亦悲亦喜。

产科医生，每天面对着“生”与“死”，而自己的决策也关乎“生死”。

走到产妇毕红玉的病房前，忍不住进去看看这对不能与你交流的母子。刚出生一天的孩子自然不与你交流，而这位产妇则永远是一副毫无表情的面具脸，眼神空洞而散乱，她“高冷”着极少说话，总是丈夫或家人代为表达，她是有精神病史的特殊产妇。一年前，因临近预产期，在家人医院，最后辗转来到我的诊室。我不知道，若得不到帮助，一旦产程发动，剧烈的产痛刺激会不会使她精神病发作，届时局面无法控制将是两条命啊。我毅然收下了她，为她实行了全麻剖宫产（年4月23日，农历3月17日）。全麻剖宫产，挑战的不仅是产科医生，更是麻醉医生。一周后，一家人欢喜地抱着宝贝女儿回了老家。忙碌中，我彻底遗忘了这个精神病产妇。8个月后的一天，一个瘦高的农村青年怯怯地走进我的诊室，“张姨，还记得我吗？我是毕红玉的老公”“噢！想起来了，她还好吧！孩子多大了？你这是干嘛来了。”男子立刻羞红了脸，极不好意思地说：“孩子八个月了，都挺好的。张姨，我又遇到难题了，来求你了，她又怀孕了，大夫说很危险，得打胎又不给打，我就带着她来找你了。你还得帮我呀张姨，要不咋办啊。”“剖宫产术后八个月怀孕，确实很危险的，你怎么这么不小心呢？”我嘴里埋怨着，接过他递来的超声报告一看，晕了，赫然刺目的几个字：宫内妊娠20周。天啊，这就是说她是在剖宫产术后3个月怀孕的，现在术后8个月，已经怀孕5个月了。“这……这……”我惊得张口结舌，一时竟说不出话来，剖宫产术后8个月再孕人流的我处理过，可术后仅3月再孕且已怀孕5个月，是第一次遇见。这胎，怎么打啊？

引产阴道分娩吧，子宫破裂大出血的机会太大；小剖宫虽然相对安全，但取出已有生机却无法存活的胎儿，何其残忍？我本能地拒绝着。可他却在坚持着、恳求着。对峙中，一个念头突然闯入我的脑海，“继续妊娠至胎儿能成活时再做剖宫产加绝育。”我的话一出口，自己先惊呆了，而小伙子的眼睛霎时亮了。“张姨，可以吗？要是能这样就太好了，我想要孩子，可医生说不行，危险太大。”“不是可以，而是冒险一赌，赌赢了就救胎儿一命，也解决了你们日后的避孕问题，可要是输了呢？就是人命！输的面大，赢的胜算几乎没有，除了第一次剖宫产是我做的，了解手术情况外，没有任何赌注，尤其怕无任何征兆的子宫破裂，这可是人命关天啊！一定想好，别轻易冒险。我仅是个提议，风险太大，我担不了后果。输赢皆在天意，唯有运气，一定慎重啊！”

我为自己冲动的说法后怕着，纠结着，懊恼着自己不深思熟虑拿话就说的直性子。“你放心，张姨，我决定的事，无论什么样的后果我都不会怨你，我知道你是好心。”淳朴憨厚的青年坚定斩钉截铁的表白着。唉，说出的话，泼出的水，难收！唯有制定严密的监护计划，反复叮嘱若发现任何异常情况，有任何蛛丝马迹必须立刻医院，不能有丝毫拖延……

忐忑难安的4个月，牵肠挂肚的余日，我自己背上了沉重的十字架。

（年）3月31日凌晨2时许，毕红玉急诊全麻剖宫产下一健康的5斤8两的男孩。虽是二剖，手术却做得一马平川，解剖层次清楚毫无粘连，子宫下段疤痕处愈合很好。儿女双全，真乃天意使然，造化使然！

离院走在回家的路上，已是华灯初放，街上车流稀了，行人少了，不远处高低错落的楼群，闪烁的五彩霓虹灯，让鹤城的夜景格外美丽。初春的晚风肆意地抚摸着我的脸颊，丝丝的凉意让我的思绪随风飞扬。

二孩政策的实施，给产科医生带来了前所未有的压力和挑战，高龄、高血压、糖尿病、心脏病、疤痕子宫、多胎的孕产妇俯首皆是，想要保证母子安全，产科医生必须知心、晓肝、解肾、懂肺，得会降压、会调糖、会平衡甲状腺与内循环，更得会手术，会止血，会一线一针关闭血管。既要内外（科）兼修，还要初懂小儿心。

过了春节仅2个月的时间，就抢救重度子痫前期大出血三人，胎盘因素大出血1人，先心病肺动脉高压1人，接双胎8人。医生是人不是神啊，怎能保证永远都是在最恰当的时机、用最恰当的方法、做最恰当的事、而取得最佳的结果。即便医生做到了，又怎能改写人的“生、老、病、死为生、老、病”而无死啊！当下是个很奇葩的时代，人心不古，你发现了她的疾病，保证了她的安全，也是你的过啊。

给大家讲一个面若桃花，口含蜜饯的高龄糖尿病孕妇

除了高敏体质外她没提供心脏病史和不适，相信她及家人一定不知道她有先心病。就是管床医生从心电图中一个微不足道的异常，一个“小心为妙”的想法让她做了心动超声，结果竟是“房间隔缺损面积2.5cm，右心增大，左房轻大，肺动脉高压中度”。报告一出，医生们紧张了，多学科的术前讨论，充分的术前准备、应急预案，周密的护理计划，详尽的医患沟通，这顿忙啊，手术是顺利的，病情是平稳的，产妇康复是迅速的。但就在办出院手续时，仅仅因新系统上线，有1百多元的退费不当（是护士自己发现的）就引发了不满情绪的激烈爆发，“不明白我怎么就得了先心病，一个剖宫产手术怎么就花了一万块钱，你们收了又退，让我相信哪个？稀里糊涂得了病，稀里糊涂花了那么多冤枉钱！我要告你们，找新闻夜航曝光你们。”

呵呵，医务人员是神啊，是绝对不应该犯错的呀。科主任，护士长放下一切医疗工作来处理这件头等大事，解释、赔礼、道歉···，谁让你犯错了哪，谁让你退费不及时通知功能科室确认哪，这一百多元钱的事相比先心病、肺动脉高压的母子平安可是太大了，办公室外走廊里那四、五个叼着烟气壮的小伙子，真真吓坏宝宝们了，真的不敢想像一旦病情恶化不治，将会发生什么？更无法置信的是面前这张美丽的脸前后的判若两人。知道最终如何化解的吗？是护士长自罚二百元钱递到对方手上，临了听了句“根本不是钱的事，是这气……”是啊，这气，不顺难平啊。

《六祖坛经》上说：一切福田，不离方寸。

相信吧，生命是一种回声，你付出善良，终会收获善意。心田里播下善良的种子，总有一天会结出良善的果。

相信吧，生活自有自己的因果循环，风光霁月，暗室不欺；积德无需人见，行善自有天知。

相信吧，人有善念，天必佑之！

夜色渐深渐浓，车流更少，行人更稀。还好，搭上回家的末班车！

张新平

黑龙江省医院北院产科主任，主任医师，副教授，医学硕士,国家初级遗传咨询师。

现任：全国卫生产业企业管理协会母胎医学专业委员会委员、东北三省产科联盟委员、黑龙江省围产医学专业委员会委员、黑龙江省产科专业专家委员会副主任委员、黑龙江省妇产科专业委员会产科学组成员、黑龙江省妇产科专业委员会子宫内膜学组成员、黑龙江省生殖内分泌专业委员会理事、黑龙江省促进自然分娩专业专家委员会委员、齐齐哈尔市围产医学专业委员会主任委员、齐齐哈尔市妇产科专业委员会副主任委员、齐齐哈尔市促进自然分娩专业专家委员会副主任委员、齐齐哈尔市孕产妇死亡评审组副组长、齐齐哈尔市医疗事故鉴定专家组成员。

擅长产科危急重症的急诊急救。对妊高病，妊娠期糖尿病，妊娠合并心脏病、肝病、甲状腺疾病，妊娠期急性脂肪肝，Hellp综合征，前置胎盘、胎盘植入，产后大出血等产科危急重症有独到的诊治心得。对催引产、难产的识别处理得心应手。倡导规范化诊疗，重视孕期保健，擅长遗传咨询、母儿安危的评估，精通各种妇产科手术，对不孕症，更年期综合症，功血，多发卵巢综合症等女性内分泌紊乱疾病有较深入的研究。先后著书两部，主持科研四项，其一获黑龙江省卫生厅新技术三等奖，一获齐齐哈尔市科技进步三等奖。发表国家级论文10余篇，核心专业期4篇。

行医理念：踏踏实实工作，本本分分做人，尽心尽力，尽职尽责，全力守护母儿安康。

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