有约君说
近日，一则《强生宣布HIV疫苗临床试验结果：志愿者%产生抗体》的消息被频频转发，引起人们的广泛
据他介绍，发现致病因子后30多年来，国内外成千上万的科学家一直在不懈地探索如何研发出安全有效的艾滋病疫苗，并已进行了约种艾滋病疫苗的临床试验，但绝大多数以失败告终，能进入大规模人体试验（IIb或III期）的只有少数几个。迄今为止，全世界只有四个HIV疫苗概念接受了人体有效性的测试，强生的艾滋病疫苗如果顺利通过IIb，即将成为第五个。
那么，艾滋病疫苗离我们究竟还有多远呢？这得从研发周期说起——
1
进入I期：
一般来说，疫苗在完成动物试验——临床前试验之后，进入I期人体临床实验，只控制在几十人范围内，主要观察疫苗进入人体后是否安全、有无明显的副作用，需要半年到1年时间；
2
进入II期：
临床实验对象扩大到上百甚至几百人，主要观察是否产生抗体，并研究和评估不同剂量、针次、间隔时间的差异，一般需要一两年甚至更长时间；
3
进入III期：
临床对象需要大样本，往往增至上千、几千人，进一步观察疫苗的安全性和有效性，这个过程更长，至少需要数年时间。
做完III期临床试验证明疫苗安全有效，接下来才能申请生产上市。
“从目前来看，包括强生在内的绝大多数研究团队尚未跨越临床二期试验。”陈凌强调，评价一个疫苗是否真正有效以及是否具有临床使用价值，必须通过大规模的临床试验（IIb或III期）才能得出最终数据，如果III期试验效果理想，还要经过严格的评估才能上市。也就是说，距离真正可上市并广泛投入临床使用的艾滋病疫苗，现在还“路漫漫兮”。
2
寻找有效疫苗如大海捞针
“艾滋病疫苗的研发可谓是一波三折。”据师从陈凌的中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员孙彩军博士介绍，“回顾艾滋病疫苗的研发历史，可以说，寻找有效的疫苗犹如大海捞针。”从最初单纯诱导抗体反应的简单思路，到后来另辟蹊径的诱发细胞免疫应答，再到近些年兴起的所谓诱发均衡的整体免疫应答以“对付”高度变异的“毒N代”，国内外科学家们把各种先进的技术用到艾滋病疫苗的研究上。
在屈指可数的大规模人体临床试验中，有两个具有里程碑意义的临床试验，一个就是陈凌-1年在美国默克实验室（MerckResearchLaboratory）担任资深研究员时发明的基于腺病毒载体艾滋病疫苗Ad5。这个疫苗在I/IIa期临床试验都取得了很好的免疫应答，当年在艾滋病研究领域也反响巨大，甚至被誉为抗艾疫苗中的“希望之星”。但在4年开始进入到几千人的IIb/III期临床试验后，还是发现没有保护效果。7年，Ad5疫苗宣告失败，给学界带来沉重打击，《科学》杂志甚至用“艾滋病疫苗遭到了一次毁灭性的打击”来形容。
但科学家们并没放弃努力。另一个重大的突破发生在9年，美国和泰国研究人员共同宣布，双方合作开发的一种“联合疫苗”——RV在临床试验中发现可将人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%，这是人类首次获得具有部分保护效果的艾滋病疫苗。尽管保护效果微弱，只具实验室意义，作为疫苗它依旧是失败的，但它让科学家们重新看到了希望。
3
我国有两个疫苗进入二期临床
广州研究团队完成临床前研究
在艾滋病疫苗研究领域，我国目前的科研水平如何？
“我国政府认识到艾滋病流行的严重性和研发艾滋病疫苗的重要性，在‘十一五’、‘十二五’和‘十三五’期间专门设立了艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项项目。”据陈凌介绍，通过近十年的发展，我国的艾滋病疫苗已经取得了一系列的成果，也建立了一批有影响力的研究团队，目前有两个艾滋病疫苗策略，由中国CDC邵一鸣教授团队和吉林大学孔维团队牵头的疫苗已分别开展到临床二期试验。
3年底，陈凌回国筹建中国科学院广州生物医药与健康研究院任创始院长，并于4年着手在广州组建团队继续艾滋病疫苗研究。结合我国的艾滋病流行趋势已开始从高危人群向普通人群扩散，而扩散主要是通过粘膜途径感染（性接触）的现状，在广州，陈凌领导的研发团队与清华大学、香港大学、吉林大学等在艾滋病疫苗研发领域的多个优势单位在“十二五”期间合作了一个创新型艾滋病粘膜疫苗的研发，阻断艾滋病通过性传播的渠道是他们的“终极目标”。
恒河猴/猴艾滋病感染模型
广州艾滋病疫苗研究团队在进行猴子试验时的工作情景。
“我们的创新型粘膜疫苗使用了腺病毒和痘病毒的组合作为载体，与强生的疫苗有着共通之处。”孙彩军透露，“我们已完成了该疫苗策略的临床前研究，与现有腺病毒和天坛株痘病毒组合搭配的蛋白抗原疫苗也已准备就绪，正在申请国家的支持，开展相关临床研究。”孙彩军说。目前，这个免疫策略达到了国际先进水平，研发团队对它“充满了理性的期待”。
艾滋病和艾滋病疫苗，
你了解多少？
涨知识
为何疫苗能产生预防的奇效？
这得从它的工作原理说起——当人们为了预防某种疾病而接种相应的有效疫苗，等于是将安全剂量的致病毒经灭活或弱化后送进体内。这种做法就像跟人体耍了个“小花招”，让人体误以为它受到某种病毒的攻击，于是产生免疫应答——调动免疫系统识别它，接着启动免疫保护——产生抗体将它消灭。
这个过程好比一场“军事演习”，以后再遇到真正的“敌人”——入侵的病毒，免疫系统就会凭着已有记忆和“克敌”经验将它消灭。
艾滋病的疫苗研发
一度与登月工程相提并论
孙彩军介绍，年人类首次发现并报告了艾滋病，年分离到HIV病毒并证实它是引发艾滋病的致病因子，年时任美国卫生部部长认为艾滋病疫苗会很快面世。当然，现在看来是过于乐观了。
到了年，时任美国总统克林顿宣布了“艾滋病疫苗的曼哈顿工程”，并将其重要性与年宣布的“载人登月工程”相提并论。但遗憾的是，“载人登月工程”用了8年的时间顺利成功，“艾滋病疫苗的曼哈顿工程”在宣布的20年之后的今天仍然还只是个梦想。
艾滋病仍肆虐全球，至今已夺走了多万人的生命。虽然药物治疗和控制艾滋病已取得了很大的进步，然而人体一旦感染HIV后就无法根除，病毒的高变异性使得其耐药情况日趋严重，药物治疗产生的严重副作用和经济负担等诸多问题，使得研制有效的艾滋病疫苗成为迫切的需要。
这个家伙狡猾善变
繁殖变异速度惊人
疫苗的起效原理很清楚，HIV是艾滋病致病因子的结论也很明确，但30多年过去了，有效的疫苗研发为何仍难有突破？
“因为艾滋病毒有高度的变异性，是个狡猾善变的家伙。”孙彩军解释说，至今人们仍没法阐明艾滋病毒或疫苗产生的免疫应答与免疫保护间的关系。当一个艾滋病毒感染了人体细胞后，在体内大量复制，其繁殖速度惊人，每天可生产出数以10亿计的新病毒；在复制的同时还会迅速变异出“毒二代”、“毒三代”……“毒N代”，让免疫系统应接不暇——刚刚识别并产生抗体准备消灭“毒一代”时，“毒二代”又“杀到”了；还没来得及对付完“毒二代”，“毒三代”、“毒四代”又产生了……
图1：扫描式电子显微镜视野下可见，HIV-1病毒（绿色）正从培养出来的淋巴球出芽，准备进一步散布（图片资料来源于网络）
所谓“道高一尺，魔高一丈”，一个有效的艾滋疫苗必须能诱导免疫系统识别并防御得了这些千变万化的艾滋病毒的攻击，这种难度可想而知。所以，研发有效的艾滋病疫苗，至今仍是人类所面临的重大科学挑战。
马赛克抗原是什么东东？
强生公司近期公布的新型艾滋病疫苗的原理是设计了马赛克（mosaic）抗原，这又是一种什么原理？
“其实mosaic抗原的概念10年前就有了，国内有人翻译成马赛克抗原但容易产生模糊的误会，我们认为翻译成‘拼花抗原或拼接抗原’更恰当。就是把许多人类已知的艾滋病毒序列优化拼接到一起，合成一个试图覆盖尽可能多的艾滋病毒突变种的新蛋白质，然后将它重组到腺病毒和痘病毒载体上送入体内，期望它能产生广谱、有效的免疫应答。”
陈凌说，由于艾滋病病毒高度变异，目前大多数科学家认为有效的艾滋病疫苗应能诱发出广谱的免疫应答并产生保护，这种“拼花抗原”的设计就是其中一种解决策略。而强生公司近期报道的该疫苗人体试验数据也符合预期，是一个值得深入研究的艾滋病疫苗发展方向。
文/广州日报全媒体记者翁淑贤
图/广州生物医药与健康研究院艾滋病疫苗研发团队提供
编辑/李津部分图
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