新冠病毒成了全球的研究热点，大家八仙过海，都以最快的速度在找解药。比如第一个做出蛋白的多肽抑制剂[1]，第一个中和抗体[2]等等。这些潜在药物都是靶向S蛋白的。而这个理论基础就是对S蛋白或者S蛋白/ACE2的结构学研究。最早的关于S蛋白的结构解析发表在了《Science》和《Cell》上[3][4]。这两篇文章是不同单位几乎同时发表的，但是技术路线和思路几乎是相同的。所以陈老湿在这里再回顾一下这两篇关于新冠病毒结构学的始祖文章。
新冠病毒S蛋白与ACE2亲和力
华盛顿大学的Veesler团队（Cell文章）通过病毒侵染实验验证了人ACE2可调节SARS-CoV-2S蛋白介导的细胞进入，再次确定ACE2是SARS-CoV-2的功能受体（第一个发现ACE2是新冠受体是武汉病毒所的石正丽组，并发表在《Nature》上[5]）。作者首先对SARS-CoV-2和SARS-CoV分离株的S蛋白的结构域B与人ACE2结合的亲和力进行了比较，SARS-CoV-2SB与ACE2具有较高的结合亲和力（KD：1.2nMVS5nM），并且解离速度稍慢一些（koff：1.6x10-4s-1vs7.1x10-4s-1）。一定程度上解释了SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相近的较强的感染和传播能力。
SARS-CoV-2SB与hACE2
SARS-CoVSB与hACE2
用HIS1K传感器固化SARS-CoV-2SB/SARS-CoVSB结合ACE2（ForteBio,OctetRED96）
美国国立卫生研究院的McLellan团队（Science文章）也做了类似的工作，用ForteBio检测ACE2和SARS-CoV-2S蛋白亲和力在34.6nM。
用AHC传感器固化Fc-tagged-nCoVRBD-SD1，检测ACE2结合（ForteBio,OctetRED96e）
文章还采用另一种分子互作技术检测了SARS-CoV-2S蛋白与ACE2的KD为15nM，而SARS-CoVS蛋白的RBD-SD1结构域与ACE2的KD为.8nM。两者相差20倍。这与Veesler，应天雷以及更多研究人员的实验结论看起来不一致[6]（应天雷组第一个发表了ACE2和冠状病毒S蛋白的亲和力数据，BLI技术检测结果15nM，但是结论是和SARS差不多）。需要指出的是，McLellan团队并没有取相同的结构域进行亲和力比较，所以这种20倍差异还有争议，陈老湿更相信Cell那篇文章关于ACE2受体和SARS/新冠病毒S蛋白亲和力的差异。
S蛋白结构解析
科学家将S蛋白的结构进行了解析，发现SAR-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白结构非常相似。S蛋白由S1和S2两个亚基组成，S1负责与宿主细胞受体结合，S2负责病毒包膜和细胞膜融合。SARS-CoV-2S蛋白的三聚体能够以不同的构象状态存在，其中SB结构域顶点处的“open”状态对于受体的结合是必需的，从而启动融合构象变化。氨基酸序列比对表明，SARS-CoV-2和SARS-CoV的SB蛋白域存在75%序列一致性，RBD区域的14个关键结合位点中8个没有变化，6个发生突变。这些关键结合位点的改变与受体结合能力的差异，以及是否影响SARS-CoV-2宿主趋向性和感染能力值得更多研究。
新冠病毒S蛋白的结构解析
来自于SARS的中和抗体是否可以结合S蛋白
Science文章中尝试用ForteBio筛选相应的中和抗体，发现对SARS-CoV有效的3株中和抗体（S，m和80R），均无法结合SARS-CoV-2S蛋白。而Cell文章中，Veesler团队发现SARS-CoVS蛋白免疫小鼠提取的多克隆抗体可以有效中和SARS-CoV-2S假病毒进入宿主细胞。这既说明两种病毒的感染机制的相似性，又表明中和抗体的表位可能不局限于S1亚基的RBD区域，也可能与S1亚基其他保守区域或者更为保守的S2亚基有关。
3株SARS-CoV中和抗体均不结合SARS-CoV2-RBD-SD1，只结合SARS-CoV-RBD-SD1.用AHC传感器固化抗体，检测S蛋白结合（ForteBio,OctetRED96e）
病毒基因翻译机制
平心而论，这两篇文章研究的广度与深度达不到发CNS的水平，主要就是因为是最先发现新冠病毒重要蛋白的结构，以及测试了与受体的亲和力，这些可以受到广泛的
