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申明：本文仅代表个人观点
速览在研的冠状病毒药物分属于小分子、抗体与疫苗三大类
三类药物作用机理不同，小分子与抗体是治疗用，而疫苗是预防
血浆疗法与抗体治疗原理相同，但缺陷较多，使用需谨慎
每类药物都有其价值，但对不同病毒，不同药物研发难度有异，实效也不同。药物研发最终离不开对病毒本身的基础研究。
最近一段时间大家都被各种新型冠状病毒的信息轮番轰炸。哪怕只看冠状病毒的治疗药物，恐怕就见过无数类似以下标题的新闻：“XX宣布开始研制疫苗，最快YY时可用”、“XX筛选到N种药物可能有效”、“XX发现ABC适合制备抗体”。
看多了类似消息，除了少数从事医药相关行业的人，恐怕心里都得嘀咕：搞一个药出来就完了呗，怎么还那么多花样。下面我们就来为这些药归归类。
对于病毒，比如HIV，Ebola等，研究出来的以及在研的药物大体三个类型：小分子药物，大分子抗体以及疫苗。新型冠状病毒的药物研发也基本在此范围内。这些不同类型药物的机理特征与研发特点也会体现在我们看到的相关新闻消息中。（1）小块头却有大作用的小分子药物先来看第一类小分子药物。顾名思义，这类药物的特点是个子小，小到什么程度呢？一般而言，小分子药物的重量上限是道尔顿（分子质量的单位，简称“道”）。为什么有这个上限？因为绝大多数小分子药物要通过一个叫“自由扩散”的方式进入人体的细胞内起作用，超过道的话细胞是不会让你扩散自由的。药物开发里有一个很多人想守又有很多人想破的规律，就是小分子药物分子量要在道以下才值得做。为什么要计较分子多重？这涉及到一个药物的代谢分布特性，分子量太大了容易在这方面有问题，造成人体内有效浓度上不去，做不了药。别看小分子药物个子小，在与生物体内的大分子结合后却可以调控大分子的作用，可以说是四两拨千斤。目前被寄予抗击新型冠状病毒厚望的瑞德西韦就是个小分子，原理上来说，它可以结合RNA病毒（新型冠状病毒就属于此类）自我复制用的RNA合成酶，抑制病毒RNA合成酶的工作，从而阻止病毒增殖扩增。另一个目前在冠状病毒治疗方案里（但我们曾讨论过极可能无效）的“明星”药，克力芝也是小分子药物。克力芝作用在病毒的蛋白水解酶上，这个蛋白是病毒复制完成后自我放飞用的。药物原理上还是：小分子（克力芝）结合大分子（病毒蛋白水解酶）然后调控（抑制）大分子的功能。(2)取经免疫系统的抗体药物不同于小分子，第二类药物抗体属于大分子药物，特点就是块头大，一个抗体分子的大小是多少呢？15万道（人类抗体有5个类型，我们仅探讨制药业使用的IgG类抗体）。大到什么程度呢，你看下面这个图里的小分子药物阿司匹林，科学家还很认真的把分子骨架画着，边上的抗体，直接画个“Y”就完了。为什么？因为一个抗体由一千多个氨基酸组成，每个氨基酸都不比阿司匹林小多少，照阿司匹林那画法得累死，所以就用抗体的二维结构Y意思一下。附图：阿司匹林分子结构（左）与IgG抗体示意图（右）。改编自wikimedia抗体有什么特别的，为什么能做药？把抗体做药，其实是我们向人体免疫系统学来的招数。人体有非常复杂的免疫系统，时刻做着敌我识别的警戒工作。这警戒工作里的很大一块就是针对细菌、病毒这些会引起传染病的病原体。病原体如果被人体的免疫系统发现，免疫系统就会响起“非我族类”的警报。而有一类免疫细胞（B细胞）会针对每个不同的病原体产生有针对性的一种蛋白质，这种蛋白质就是抗体。这些抗体可以和所针对的病原体高效率结合。这些针对病原体的抗体能干嘛呢？还是用病毒为例。病毒在一个人体细胞内复制增殖完了就要从这个细胞里出来，去感染其它细胞。如果人体产生了针对这种病毒的抗体，那么病毒刚从感染的细胞里冒头的时候，抗体就能通过和病毒结合的方式把被感染的细胞标记出来，其它免疫细胞可以按图索骥找到感染细胞并清除掉。如果病毒已经从跑出来了，在找下一个入侵地点，那么抗体可以把这些游民全绑起来，阻断它们去侵犯健康细胞。双管齐下，病毒在人体内无处安身也就逐渐衰退。既然抗体那么好用，从药物开发角度，我们就可以针对不同病毒，研制不同的抗体。研发出这些药用抗体，直接给感染病毒的病人用，就不用等人体自身免疫系统被病毒激活后去产生抗体，也不用担心万一免疫系统打盹没反应过来，不产生或产生不了够好够用的抗体。当然抗体作为药物的使用范围远不止病毒感染或传染病，作为一个技术平台，包括癌症、自身免疫疾病等都有很多抗体药物。我们这里因为针对新型冠状病毒疫情，所以以病毒为例。小分子药物由于个子小，从生产角度上说一般是化学合成，抗体由于分子量太大，化学合成不现实，都是用细胞生产，因此也归于生物药或生物制剂。所以生产方法上两类药也有区别。此外，由于抗体是蛋白，使用都是注射，如果口服会直接降解成氨基酸，成了让病人吃了全世界最贵的“肉汤”。小分子服用方式更多样，有口服（如克力芝），也有注射（瑞德西韦）。附：血浆疗法－基于抗体，风险多多最近血浆疗法上了新闻，做法是从新型冠状病毒康复者的血液中分离血浆，输给其他患者，期望这些血浆里有针对新型冠状病毒的抗体，可以中和病毒起治疗作用。从原理上说血浆疗法也是利用抗体来做药，但这种治疗缺陷很多，个人持保留态度（可能由于血浆疗法是不少电影的常见桥段，大众接受度倒挺高）。首先，我们献血是以毫升为单位的，毫升血能分离出多少血浆？算多了。适合献血的康复者又有几人？显然康复者血浆数量稀少，做药是杯水车薪。其次，免疫系统是时刻戒备，看到什么细菌病毒都会做个抗体给它们点颜色看看。结果就是血浆抗体数目巨大，但我们需要的是针对新型冠状病毒的抗体，这类抗体在康复者血浆里能有多少？即便是针对新型冠状病毒，人体产生的抗体也会因结合位点不一而多种多样，真正清除病毒效果好的也是少数。再者，由于康复者的个体差异，有效抗体种类、数量都会因人而异，使用起来一致性稳定性都是问题。最后，做抗体药的时候会优化选择与病毒结合效率高、有中和作用的抗体，并通过足够的剂量起作用。这与人体本身免疫系统被激活来清除病毒是有区别的。就整个免疫系统而言，抗体只是抗击病毒的一部分，实际上很多研究都显示另一类免疫细胞T细胞对病毒清除更关键。所以即便康复者体内有针对新型冠状病毒的抗体，这些抗体是否真的曾帮过忙也有疑问。说不定康复是因为T细胞大杀四方，血浆里的抗体只是路人甲而已。HIV感染者、乙肝病毒感染者的血浆里内都能找到针对性的抗体，显然这些抗体没有清除相应的病毒。在目前缺乏有效药物的情况下，康复者血浆或是无奈之策，但由于康复者如何康复的机制未明，血浆本身缺陷多，这种疗法的有效性非常值得怀疑。（3）防病于未然的疫苗最后一类抗病毒的药就是疫苗。疫苗也是我们向免疫系统“取经”的结果。像免疫系统产生抗体，虽然对病原体有效，但有一个先和病原体“认识认识”的过程的。如果人体以前没接触过病原体，产生免疫反应是要有时间的，这个时间就是免疫系统“认识”病原体的过程。对于初次见面的病原体，免疫系统产生抗体这样的免疫反应往往“激烈”程度有限。由于这两个原因，免疫系统初次消灭某个病原体的效率也会受影响。附图：免疫反应时间与强度（如抗体产生量）示意图，初次接触病原体产生免疫反应所需时间长且强度弱。再度接触病原体后免疫反应产生迅速且强度更大（免疫记忆的表现）。（改编自IllustrationfromAnatomyPhysiology，此处仅为获得性免疫，如抗体以及T细胞激活，先天免疫没有此类记忆表现）
疫苗就是用来取代病原体来完成免疫系统与某个病原体的“初次见面”的。比如说当一个人初次遇上冠状病毒，免疫系统由于“脸生”，反应不及，病毒趁机迅速扩增，我们也就着了病毒的道，生病了。但如果有一个针对性的疫苗，接种疫苗以后人体就会产生相应的初次免疫反应，再遇上冠状病毒，那免疫系统就不像“初次见面”那么青涩了，免疫反应会更快也更强烈，病毒还没找好落脚的地方就直接被扫地出门了。由于是要取代病毒与免疫系统见面，所以不同于小分子药物与抗体用于治疗感染病毒的病人，疫苗是预防性的，给还没感染病毒但今后有感染风险的健康人用的。因为我们要疫苗激发出针对特定病毒的免疫反应，从制作原理上来说，疫苗要足够像我们要对付的病毒。传统的疫苗生产用完整的病毒弱化或灭活，所以我们会看到最近有报道说研究机构分离了新型冠状病毒的病毒株，可以用于制备疫苗。现在也有新技术，直接表达病毒的部分分子来制作疫苗，这些新技术理论上会比传统疫苗节约一些最早期的研发时间。有家叫Moderna的公司就在尝试用这类技术制作新型冠状病毒的疫苗，特意提了利用病毒基因序列，可以6周完成潜在疫苗设计，生产一些可以供研究人员做试验的样品。（4）药效还得看病毒脸色由于原理上的不同，三类抗病毒药物评价药效的说法也有些差异。小分子抗病毒药物往往是阻断病毒生命周期里的某个功能，所以是通过有没有抑制病毒扩增来评价是否有效。抗体是与病毒特异性地结合，然后招呼人体免疫系统的其它细胞下杀手，我们一般是问某个抗体能不能中和病毒。疫苗不是治病而是防病，研发首先看有没有引起针对性的免疫反应，然后更重要的是实际预防感染的效率如何。三种抗病毒药物各有所长，理论上来说要是每样来一个，那既可以有效治疗感染病毒的病人，又可以预防健康人被传染，如果做到了我们大可以对病毒说声“呵呵”。想法不错，不过很遗憾，这不是光看我们的想法就可以的，更多得看病毒脸色。面对病毒，我们是玩不了“不要你觉得，而要我觉得”的。为何？因为病毒的自身特性会直接影响具体药物制作难度与实效。有时候这种影响对制药不利。比如HIV病毒的高变异率让我们目前依然未能找到有效的疫苗，抗体制作也一样困难。但有时候也有惊喜出现，比如由于丙肝病毒不像乙肝病毒那样可以整合到人体细胞的基因组中潜伏，现在仅依靠小分子药物阻断病毒复制就可以治愈丙肝。更多的时候，如同病毒需要进化适应自己的寄主，我们也可以学会适应病毒的特点而制药。HIV虽然做个疫苗很难，但了解了它的特征后，科研人员针对HIV病毒复制扩增的多个步骤分别设计药物。再通过不同类型药物的组合使用，把感染者的病毒量降至不可测的范围内，虽然不是治愈，却可长期控制。所以，虽然小分子药物、抗体与疫苗都是冠状病毒药物的可行研发方向，但千万别忽视这类病毒的基础研究，毕竟，无论哪种药的开发都离不开我们对病毒本身的了解。部分参考资料：StedmanC.Sofosbuvir,aNS5BpolymeraseinhibitorinthetreatmentofhepatitisC:areviewofitsclinicalpotential.TherapeuticAdvancesinGastroenterology.MorenoSetal.Two-drugvs.three-drug