丙肝病毒（HCV）是最常见的血行感染，慢性HCV感染与肝癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）相关。恶性血液疾病患者的HCV治疗很具挑战性，因为更多机会发展为纤维化、肝硬化、病毒滴度增加、治疗结果差、甚至影响治疗选择，因此消灭HCV对病毒学、肝脏学和肿瘤学均有获益（表1）。
美国的Torres教授在BLOOD杂志上以5份病例介绍了恶性血液疾病患者的HCV治疗。
表1恶性血液疾病患者HCV治疗获益
HCV治疗获益
感染和肝脏
预防长期并发症如肝硬化和终末期肝脏疾病
预防肝细胞肝癌
改善长期生存
治疗肝外表现（如冷球蛋白血症和疲劳）
肿瘤
患者有机会进入癌症治疗的相关临床研究，包括经肝脏代谢药物的研究
预防与HCV相关恶性血液疾病或减少疾病复发率
某些HCV相关恶性血液疾病无需化疗即可治愈
病例1患者男，55岁，HCV病史30年（2型），诊断脾边缘带淋巴瘤，因无肝脏纤维化进展或门脉高压表现，从未接受过HCV治疗，化疗前推荐DAA（直接抗病毒药物）作为一线治疗。
讨论（1）HCV相关恶性血液疾病在无化疗情况下能否经DAA治愈？
（2）DAA治疗诱导持续病毒学反应（SVR）后，免疫抑制性化疗后有没有HCV复发可能？
（3）如果及早进行抗病毒治疗是否能够阻止淋巴瘤发生发展？对无肝脏纤维化证据的HCV感染患者，DAA治疗是化学预防适应症吗？
既往有报道，清除HCV后淋巴瘤出现回缩，因此认为HCV感染是部分淋巴瘤发生发展的原因，多数HCV相关NHL患者在诊断淋巴瘤时都有轻度肝脏疾病表现，因此明确HCV感染后尽早开始DAA治疗，无论肝脏疾病状态如何都应清除HCV感染、预防肝外表现。
NCCN指南推荐，HCV感染、脾边缘带淋巴瘤患者应先行抗HCV治疗，而非化疗。DAA作为一线治疗，不仅对惰性淋巴瘤有治疗作用，对其它类型HCV相关NHL（如弥漫大B细胞淋巴瘤）、造血干细胞移植（HCT）者也有治疗作用。
化疗后丙肝病毒复发风险知之甚少。有研究显示癌症患者的HCV感染是可治愈的，一旦获得SVR，HCV复发风险很低，即使在化疗相关免疫抑制情况下。因此化疗前诊断与开始HCV治疗很重要。对于有纤维化证据且存在坏死性炎症性肝脏疾病的患者，即便获得SVR也要监测肝脏疾病进展。
总结HCV感染有助于某些类型NHL的发生发展；一些HCV感染的NHL患者可以在DAA单独治疗下获得治愈；一旦获得SVR，HCV复发风险很小；HCV治疗可能会预防某些类型NHL的发生发展。
病例2患者女，60岁，急性髓系白血病（AML），HCV抗体和HCV-RNA阳性，1a型。患者20年转氨酶升高病史，无肝硬化或门脉高压表现。白血病缓解6个月后，开始索非布韦和雷迪帕韦治疗。DAAs治疗4周后转氨酶正常，HCV-RNA不能再检测到。等待供者期间，定期随访有无HCV复发。
讨论（1）早期诊断HCV感染的重要性；
（2）化疗期间监测HCV感染并发症的重要性；
（3）DAA治疗和化疗的最合理应用顺序。恶性血液疾病患者伴有HCV感染，尤其是接受HCT治疗后易快速进展为纤维化，发展为肝硬化风险更高，因此尽早检查发现HCV、评估肝脏纤维化程度、清除HCV治疗可能会改善患者长期结果（表2）。
表2HCV感染的恶性血液疾病患者的初始评估
HCV感染的癌症患者在化疗期间应监测转氨酶，因可能出现慢性HCV感染急性加重（暴发性肝炎），其特征是转氨酶明显增高，超过基线3倍以上，近一半患者需停止化疗。诊断暴发性肝炎时应全面考虑有无其它因素，如接受HCT治疗患者，还应注意是否存在移植物抗宿主病（GVHD），其它病毒感染、药物诱导肝损伤、缺血性肝炎等。
HCV感染的癌症患者在接受具有免疫抑制作用的治疗时可能会出现HCV复制增加（HCV再激活），定义为HCV-RNA较基线增加至少1log10IU/mL（慢性感染者具有稳定的HCV-RNA水平～0.5log10IU/mL）。HCV再激活的过程较HBV再激活过程惰性，只有少数报道与HCV再激活相关死亡，其中部分与纤维化瘀胆性丙型肝炎相关。
恶性血液疾病和HCT患者HCV再激活和急性加重的相关知识甚少，如果存在转氨酶基线水平增加，并随着治疗出现周期性波动时就应注意是否合并更严重的肝细胞损伤或是纤维化瘀胆性丙型肝炎。不常规推荐监测HCV-RNA，但在治疗前应检查，接受HCV治疗者应监测病毒载量。
清除HCV可能会使肝功恢复正常，增加用药范围。SVR能阻止HCV再激活和暴发性肝炎，避免不得不停用化疗以及肝功失代偿风险；长期获益包括预防肝硬化，降低继发肿瘤风险，改善已发生肿瘤患者生存。DAAs发展很快，含IFN的治疗方案已不再是经典治疗，而且DAA治疗获益远超过风险（表1）。DAAs治疗的禁忌见表3。
表3HCV感染、恶性血液疾病患者DAA治疗禁忌
无法控制的恶性血液疾病或并发症预期寿命不足12个月（非肝相关）
中重度肝功不全（Child-PughclassB或C）
孕妇或男性的妻子怀孕时不考虑利巴韦林
与化疗药物或免疫抑制剂存在明显的药物相互作用
对HCV治疗用药高敏感或不耐受
为了改善HCV治疗反应，避免发生耐药，DAA治疗不宜间断，整个治疗应在8～12周内完成，个别患者可能需要24周，以确保清除HCV。不含IFN和病毒唑的DAA治疗发生严重副作用者不足5%。截至目前为止不推荐同时使用化疗和DAAs。
总结采用DAAs清除HCV应在癌症治疗前还是结束后进行，目前没有相关研究，但SVR对恶性血液疾病患者有正面影响，尤其当恶性疾病与慢性HCV感染状态相关时。HCV清除的短期利益包括肝功正常化、预防化疗后HCV再激活和暴发性肝炎，可能利于HCT患者产生更好的结果；长期获益包括预防肝硬化进展，减少继发肿瘤风险并改善生存。
病例338岁男性诊断AML，经治疗后缓解，拟接受异基因HCT，其44岁兄长HLA匹配但有HCV感染，没有门脉高压症状，另有一无关供者为32岁女性，抗HCV阴性。
讨论（1）供者的HCV可否清除，是否会引起受者被动HCV感染风险？
（2）如果患者兄长的HCV不能清除，哪位供者更适合？
ASBMT报告HCV感染供者会将病毒传播至受者。病例报告显示HCV感染的骨髓供者接受IFN或病毒唑治疗，从血流中清除HCV后能阻止病毒被动传播，且不需要SVR，只需骨髓或外周血采集时暂时不存在病毒血症即可。DAAs清除HCV快速有效，如果最佳HLA匹配供者HCV感染，应尽早开始DAAs治疗，多数供者4周内HCV-RNA不再检测到。
如果供者HCV感染，且时间不允许清除HCV，此时HCV感染供者的干细胞并非禁忌，不过应对供者行进展期肝脏疾病、肝外表现和合并感染评估，明确有无移植禁忌存在。HCV感染同胞供者优于无关供者，受者生存更佳，HCT后早期HCV自然感染史通常为良性经过，移植后还可进行DAA治疗。
总结HCV感染供者并不是HCT的绝对禁忌，DAA治疗后检测不到HCV-RNA能明显降低病毒传播；如果时间不允许充分的抗病毒治疗，同胞HCV感染供者对肿瘤学的结果优于HLA匹配的无HCV感染的无关供者。
病例462岁男性表现为腹部肿块，手术活检证实为T细胞淋巴瘤，同时存在腹水、结节样肝脏、慢性肝炎、纤维化和组织病理学证实的再生结节。实验室检查总胆红素1.3mg/dL，谷丙转氨酶U/L，碱性磷酸酶87U/L，白蛋白2.4mg/L，INR1.6，血小板/mm3，乙肝病毒表面抗原阴性，抗HCV阳性，肝硬化Child-Turcotte-PughB级。
讨论（1）肝硬化对化疗药物分布的影响；
（2）抗癌治疗或支持治疗导致肝衰竭的风险。
肝硬化患者使用药物的剂量具有不确定性，部分由于药物在肝脏分布的复杂性，没有一种方法能充分评估肝功能不全个体的药物动力学和药效学。
胆汁瘀积性肝损伤患者进行药物剂量调整是必要的，但慢性HCV感染患者通常无需药物剂量调整，除非HCT时高剂量预处理方案，因为发生肝窦阻塞综合征的风险增加10倍。最精确的药物调整方法是进行药物监测，如果拟行HCT治疗，应对马利兰（BU）进行监测以免发生移植排斥、恶性疾病和毒性作用。
不过临床真正实施药物监测的机构并不多，所以多数肝硬化或胆汁瘀积患者需按其它方法进行药物剂量调整，其中一种方法就是将肝硬化患者分成Child-Turcotte-PughA、B、C三级，然后进行药物剂量调整，多数化疗药物有Child-Turcotte-PughA和B级明确的药代动力学。A和B级肝硬化患者，剂量应减少50%～75%。
化疗药物剂量调整主要根据肝功检查中的胆红素水平，剂量调整的主要目的是避免全身毒副作用，并保证药物发挥作用的合适浓度。本例患者计划行HCT，如下问题需明确：哪些预处理方案是肝硬化患者能够耐受的？是否应当尝试在移植前DAA治疗？麦考酚酯预防GVHD是否为禁忌？
包含窦上皮细胞毒素的高剂量清髓方案在慢性肝炎患者中不再应用，肝硬化患者经验性使用含CY的方案时，剂量应在90mg/kg至mg/kg，而非mg/kg，并应与BU分开给药，或是最先给予。减低强度方案可以避免肝窦损伤，但肝硬化患者仍有因GVHD、感染诱发的胆汁瘀积、缺血性肝炎、肿瘤浸润、药物诱导肝损伤而发生肝衰竭风险。
腹水应当在使用亲水性药物如氟达拉滨、甲氨喋呤前引流；如果使用麦考酚酯，血清白蛋白减低时应剂量调整；支持治疗中应包括优思氟预防胆汁瘀积性肝损伤，抗菌素预防中性粒细胞减少时的细菌易位，白颠疯医院地址白癜风早期有哪些症状
