MIT的AlexanderVarshavsky教授早年提出了一个蛋白质降解的“N端规则”(N-endrule)。N端规则途径利用一组脱酰胺基、精氨酰基化作用，导致暴露出非稳定N端氨基酸的蛋白快速降解。该途径已被发现参与调控从原核到真核的各类生物学及疾病过程，然而，对于侵染各种生命类型、利用及调控各类生物学过程的病毒来说，其是否能调控N端规则途径、进而影响蛋白寿命,目前尚无报道。
12月12日，中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室周溪研究员团队在eLIFE杂志上发表了题为“APicorna-likeVirusSuppressestheN-endRulePathwaytoInhibitApoptosis”的研究论文，揭示了小RNA类似病毒通过抑制宿主N端规则途径逃逸细胞凋亡的机理，并首次发现病毒可以通过抑制N端规则途径调控蛋白“寿命”。
细胞内的蛋白质从合成到降解，其“寿命”（half-life）差异较大。一般来说，负责细胞必要结构的蛋白比较长寿，而负责信号调控的蛋白寿命往往较短。直到上世纪八十年代，MIT的AlexanderVarshavsky教授才总结发现：蛋白的N端氨基酸的种类决定了其在细胞内的分解速率，这一规律适用于从原核到真核的所有生命形态，被称为“N端规则”(N-endrule)。而N端规则途径利用一组脱酰胺基、精氨酰基化作用，导致暴露出非稳定N端氨基酸的蛋白快速降解。该途径已被发现参与调控从原核到真核的各类生物学及疾病过程，如G蛋白信号、染色体稳定、细胞凋亡、NO信号、神经退行性疾病等。然而，对于侵染各种生命类型、利用及调控各类生物学过程的病毒来说，其是否能调控N端规则途径、进而影响蛋白寿命,目前尚无报道。
在该研究中，研究者们发现一种小RNA类似病毒-果蝇C病毒（DCV）在感染果蝇的早期可以抑制细胞凋亡通路，并进一步发现病毒早期感染可以导致一种N端被切割形态的细胞凋亡抑制蛋白DIAP1（DrosophilaInhibitorofApoptosis1）的异常积累。果蝇DIAP1与哺乳动物中的cIAP及XIAP蛋白同源，是凋亡通路中最重要的负调控因子，起到凋亡“刹车”的作用。在正常情况下，尽管这种N端被切割的短DIAP1具有较强的凋亡抑制能力，但因暴露了N端不稳定氨基酸（天门冬酰胺），被发现会在凋亡激发过程中由N端规则途径迅速降解，从而最终“施放”细胞凋亡效应。
该团队更深入的研究发现，病毒的早期感染可以诱导负责N端规则途径中的脱酰胺基过程（deamidation）的NTAN1蛋白的降解，抑制脱酰胺基过程，从而延长暴露出N端不稳定氨基酸的短DIAP1的寿命，抑制细胞凋亡通路（下图）。该研究是首次发现病毒可以通过抑制N端规则途径调控蛋白“寿命”，并揭示了其分子机制；被《eLIFE》编辑评论为“opensanewgateinthefieldoftheN-endrulepathway”（打开了N端规则途径领域的新的大门），对深入理解各类病毒与N端规则的相互作用机制奠定了理论基础。
图：病毒感染抑制N端规则途径中的脱酰胺基过程，阻止短DIAP1降解，抑制细胞凋亡通路。
据悉，周溪研究员课题组博士后王赵玮博士、博士生夏晓玲为论文共同第一作者，周溪研究员为通讯作者。
参考文献：
1、Varshavsky,A.().TheN-endrule:functions,mysteries,uses.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,93(22),-.
2、Ditzel,M.,Wilson,R.,Tenev,T.,Zachariou,A.,Paul,A.,Deas,E.,Meier,P.().DegradationofDIAP1bytheN-endrulepathwayisessentialforregulatingapoptosis.Naturecellbiology,5(5).
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