HBV具有高变异性，原因是由于乙型肝炎病毒在复制中有逆转录复制过程，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，容易发生变异；HBV在感染过程中，人体免疫压力和抗HBV药物的影响，是引起HBV变异的诱因。HBV发生变异后，可造成免疫逃逸，病毒不易清除；同时病毒变异后，可引起耐药，降低抗病毒的疗效。
S基因的变异可发生HBsAg阴性的HBV变异株感染。前C/C区基因变异：HBeAg合成受阻，患者HBeAg阴性，但其病毒复制并不受影响，故可检测到HBVDNA，甚至病毒载量较高；P区的变异：影响抗病毒治疗效果，有的核苷（酸）类药物治疗过程中，只要有一个位点变异，病毒就会耐药，耐药发生率较高；有些药物的耐药屏障较高，需多个位点变异，病毒才会耐药，耐药发生率较低。病毒变异导致耐药发生后，HBVDNA定量水平可能再次上升，ALT再出现异常，患者病情可能恶化。
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